オミクロン株に対するファイザーワクチンの効果（小児）

　第6波（オミクロンの流行）では、小児COVID-19患者数が増加し、重症例も増えています。一方で、小児（5-11歳）へのワクチン接種は認可されたものの、未だに接種率が低いのが現状です。

　その原因として、保護者が「子供のコロナは軽症と思っている」ことと、ワクチンの有効性や安全性に対する懸念があるのだと思います。

　今回紹介する論文は、オミクロン流行期に、小児に対するファイザーワクチンの有効性を検討した論文です。テストネガティブ研究という、RCTよりはエビデンスレベルの低い研究にはなりますが、現実世界でのワクチンの有効性を判断する良い根拠になると思います。

要点

・デルタとオミクロンが流行した時期に、COVID-19と診断された5歳以上の小児1185名が対象。対照群（COVID-19陰性）の1167名と比較した。

・12-18歳：オミクロン流行期のワクチン効果は、入院に対して40％、重症化に対して79％。（感染自体はあまり防ぐことはできないが、重症化は防ぐ）

・5-11歳：入院を予防する効果は68％

BNT162b2 Protection against the Omicron Variant in Children and Adolescents

Price AM, et al. N Engl J Med. 2022. PMID: 35353976

背景

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）B.1.1.529（omicron）変異株の拡散により、米国ではCOVID-19による入院が増加している。小児において、ワクチンの免疫回避やワクチンの有効性が保たれる期間についての懸念が生じている。

方法

　症例対照・テストネガティブデザインを用いて、COVID-19による入院例、重症例（life supportを受けた、または死亡に至った症例）に対するワクチンの有効性を評価した。2021年7月1日-2022年2月17日まで、米国23州の31病院でCOVID-19を発症した症例患者とCOVID-19を発症していない対照患者を登録した。12-18歳の患者についてはワクチン接種からの経過時間、5-11歳および12-18歳の患者についてはB.1.617.2（デルタ）（2021年7月1日-12月18日）およびオミクロン（2021年12月19日-2022年2月17日）の流行と一致する時期で、発症前14日よりまえにワクチン2回接種（BNT162b2ワクチン2回）の確率を比較しワクチン効果の推定を行った。

結果

　COVID-19患者1185人（1043人［88％］がワクチン未接種、291人［25％］がlife supportを受け、14人が死亡）と対照患者1627人を登録した。デルタ流行期間において、12-18 歳における COVID-19 入院に対するワクチン効果は、接種後 2-22 週で 93%（95% 信頼区間 [CI], 89-95）、23-44 週で 92%（95% CI, 80-97）であった。12-18 歳（接種後日数の中央値162 日）において、オミクロン流行期のワクチン効果は、COVID-19 による入院に対して 40%（95% CI，9-60）、重症 COVID-19 に対して 79%（95% CI，51-91）、非重症COVID-19 に対して 20%（95% CI，-25-49）であった。5-11歳における入院に対するワクチンの有効率は68％（95％CI，42-82，接種後間隔中央値，34日）であった。

結論

　BNT162b2ワクチン接種により、5歳から11歳の小児におけるオミクロンによる入院リスクは3分の2に減少した。12-18歳では、2回の接種でオミクロンによる入院の予防効果はデルタによる入院の予防効果よりも低かったが、ワクチン接種により、どちらも重症化も防ぐことができた。

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オミクロン株に感染した小児の臨床像

 新型コロナウイルスの変異株B.1.1.529系統（オミクロン株）が流行した第6波以降、COVID-19に対応する医療現場は変わってきています。テレビの報道などでも、重症化する患者が減り、重症用ベッドが足りないということは無くなり、軽症例の割合が増加しています。オミクロン株による重症化率がやや低い傾向はあるものの、国内のワクチン接種が進んでいることも一因です。

　小児の新型コロナウイルスを対応している当院でも、臨床の景色が変わりました。まず、小児患者数が特に増えました。もちろん成人も第6波では、最多の感染者数を更新しましたが、小児の割合が明らかに増えました。これは、小児にワクチン接種が進んでいないことが主な理由と思います。オミクロン株に感染した小児では、咽頭炎などの影響で、飲水が困難になり、補液が必要な患者が増加しています。

 

　今回紹介する研究は、2022年2月時点で、米国のデータベースに登録された症例から、オミクロン株とそれ以前の流行で、患者の症状に差があるかを見たものです。

 

ポイント

・オミクロン株の流行により、「上気道感染」で入院する症例が増えている

・オミクロン株で入院する患者の年齢が若い。

・オミクロン株にでは、重症化率が低い、ステロイド投与・抗菌薬投与される割合が低い。

　

 

Acute Upper Airway Disease in Children With the Omicron (B.1.1.529) Variant of SARS-CoV-2-A Report From the US National COVID Cohort Collaborative　

JAMA Pediatr . 2022 Apr 15;e221110.

 

　SARS-CoV-2の変異株B.1.1.529系統（オミクロン株）は、下気道で有効に増殖できないため、デルタ株より重症度が低いとされる。本研究では、米国のNational COVID Collaborative (N3C)のデータを用いて、18歳以下の小児を対象として、上気道感染と診断されたCOVID-19症例の解析を行った。オミクロン株の流行前後を比較した。

 

　2022年2月17日時点で、18,849名の小児の入院症例が登録されていた。うち、384例（2.0％）が上気道感染と診断されていた。81例（21％）が重症であった。オミクロン株流行期に、SARS-CoV-2陽性の上気道感染症例は増加した（1.5% vs. 4.1%）。UAIと診断された小児は、オミクロン株流行期には、より低年齢で、ヒスパニック系・ラテン系の人種が多かった。デキサメタゾン投与例は少なく、重症化する割合も低かった。複雑な慢性基礎疾患を有している症例の割合は、有意差がなかった（36% vs. 22%）。

　

　SARS-CoV-2陽性の上気道感染は、オミクロン株流行期に増加した。しかし、オミクロン株による重症化率は低い傾向にあった。

 

	オミクロン前	オミクロン後	p-value
上気道感染で入院する割合（％）	206/14,473 (0.2%)	178/4376 (4.1%)	<.001
女児（％）	38.3%	29.8%	.72
平均年齢（SD）	4.4 (4.5)	2.1 (2.1)	<.001
デキサメタゾン	36.4%	21.9%	<.001
抗菌薬	38.8%	<11%	<.001
中等症	63.6%	96.6%	<.001
重症	38.8%	<11%	<.001

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高張食塩水吸入後の喀痰でも、小児の肺炎の起炎菌はわからない

　小児の肺炎の原因菌は何なのか？簡単なようで、実は難しい問いです。小児の肺炎の原因が確実に分かることは意外と少ないです。その理由は、小児で下気道痰を採取するのが難しいからです。

　例えば、痰から肺炎球菌が出てきても、確実に下気道から採取できているかわからない以上、肺炎球菌肺炎とは言えません。

　では、ちゃんとした原因菌をつかむにはどうしたら良いか？血液培養、BAL、胸水培養から検出されたものは、肺炎の原因菌と言えると考えられます。血液培養は、通常肺炎で陽性となる可能性は低く、BALや胸水培養に至っては、普通の小児市中肺炎で行うことは、ほぼありません。

　ということで、「痰で検出された菌が、肺炎の原因菌かはわからない」というのが、これまでの認識でした。

　今回の研究は、3％高張食塩水による吸入を行って、誘発喀痰を採取したら、より下気道の検体が取れないかと、考えたスタディです。非常に興味深いのですが、結果は、「誘発喀痰でも、真の肺炎の原因菌との一致率は低かった」ということです。少し残念ですが、むやみに肺炎で喀痰培養を採らなくても良いということで良いと思います。

＊このプラクティスは、私が成育医療センターで研修をさせてもらった時に教えていただきました。市中肺炎では、喀痰を採っても採らなくても、治療はアンピシリンなので、治療方針を変えない検査は不要だということです。実際に、気管切開をしている患者さん、小学校高学年以上で確実に痰が採れる患者さん以外には、喀痰培養は採っていません。（もちろん百日咳疑いや、マイコプラズマLAMPを実施する場合などは、採取します。）

 

Utility of Induced Sputum in Assessing Bacterial Etiology for Community-Acquired Pneumonia in Hospitalized Children

J Pediatric Infect Dis Soc . 2022 Apr 1;piac014.

 

背景

　市中肺炎（CAP）の病原菌の診断のための検査は感度が低い。誘発喀痰（IS）は、下気道に存在する病原体を評価するための魅力的な選択肢である。

 

方法

　2010年から2012年に、CAPを発症した0～18歳の小児を対象にしたEtiology of Pneumonia in the Community（EPIC）研究に登録された患者を対象とした。血液と呼吸器検体を一般細菌培養とポリメラーゼ連鎖反応（PCR）で評価した。放射線専門医の読影により、レントゲンで証明されたCAPを定義した。喀痰は高張生理食塩水吸入を行って誘発した。グラム染色で低倍率視野あたり白血球25個以上、上皮細胞10個未満であれば、IS検体は高品質（HQ）、それ以外は低品質（LQ）と定義した。HQとLQ、レントゲン上の肺炎の有無で、病原体検出率を比較した。EPICに登録された原因菌と喀痰から検出された病原体の一致率を評価した。入院期間（LOS）は、病原体に適した抗菌薬が投与されたかにより比較した。

 

結果

　テネシー州メンフィスで登録された977人の小児症例のうち、916人（94％）がISを実施した。794人（87％）がレントゲン上のCAPと診断され、174人（19％）のISはHQであった。HQ ISでは、LQよりも病原菌が多く検出された（64％ vs 44％、P < 0.01）。しかし、レントゲン上のCAPの有無にかかわらず、HQ ISでは病原体が同様の確率で分離された（64％ vs 63％、P = 0.6）。レントゲン上のCAPを有する症例の検体から得られた病原体がIS検出菌と一致したのは、9/42（21％）のみであった。LOS中央値は、IS検出菌と抗菌薬が適切かどうか、抗菌薬が投与されたかどうかに関わらず、ほぼ同じであった。

 

結論

　IS培養検体からは、レントゲン上のCAPやISの質に関わらず、多くの場合、病原菌が分離された。しかし、IS培養は、無菌部位の培養と一致することはまれであった。小児におけるISからの病原体の分離は、口腔咽頭への定着を反映しているに過ぎず、CAPの原因菌を特定するには不十分であった。

 

 

ちょっと、Abstractだけでは、理解しにくいので、本文中の図を使って説明します。

3％高張食塩水を使った誘発喀痰を採取すると、高品質な痰（HQ)が916人中174人（19％）で採取できた。

HQと低品質の痰（LQ)を比較すると、HQにたくさん病原体がいた。（しかしこれが本当の下気道の病原体かは不明）→Figure 2で特にHQにの低年齢層（左のグラフ）で肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ桿菌、モラキセラが検出されていることが分かります。

　何かしら肺炎の原因菌が出てくる割合は、レントゲンで肺炎像があるかどうかには関係なかったのです。

 

　小児の肺炎において、原因菌を決めるのはとても難しく、ガチの原因菌ですと言えるのは、血液培養、胸水培養、BALで菌が検出された場合のみです。今回の症例の中で、そのようなガチの原因菌が特定できたのは42例です。

　問題は、この42例のガチの原因菌が分かっている症例の内、何割が喀痰培養で菌が見つかっているかですが、それがこのTable 2です。この中で、バッチリ喀痰からガチの原因菌が検出されたのは、肺炎球菌6例（血液PCRと血培）、インフルエンザ桿菌1例（血培）、MRSA2例（BALと胸水）のみでした。つまり、残りの約80％は喀痰から、ガチの起炎菌が検出されませんでした。

　

　ということで、高張食塩水吸入を行って、採取した喀痰は、品質もよく、肺炎の原因になる菌が高頻度で検出されるが、「肺炎の真の原因菌である割合は高くない」といえます。もちろん、ガチの原因菌がわからない症例については、痰から検出された菌が原因かもしれないのですが、それは、侵襲的な検査を行いにくいという、小児の肺炎研究の限界です。

 

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小児の血液培養、最適な採血量のまとめ

　小児の血液培養の採血量とセット数は、小児救急医療に関わる医師にとって、避けては通れない問題です。

　小児から2セット採取ことの難しさ、採血量が多いと（特に新生児で）貧血の原因になるなどの問題があります。各論文での推奨用量が一覧になっており、参考になります。

 

The correct blood volume for paediatric blood cultures: a conundrum?

Clin Microbiol Infect. 2020 Feb;26(2):168-173.

 

背景

　菌血症（BSI）は、小児における後遺症・死亡の主要な原因である。迅速かつ正確な診断のために、血液培養（BC）が必須の検査となっている。しかし、小児患者における採血の手順、特に最適な血液量については、血液中の細菌量に関する知見が少なく、また循環血液量が少ないため貧血を引き起こすリスクなどのいくつかの問題がある。

 

目的

　本レビューの目的は、小児患者におけるBCのための採血、特に血液量、ボトルの数および種類に関する現在の知見をまとめ、今後のガイドラインや推奨につなげることである。

 

方法

　2019年6月に「血液培養」「血液量」「血流感染」「診断」「小児」「敗血症」の検索語を用いて、PubMedで包括的文献検索を実施した。

 

内容

　採取血液量は、BCの感度、特異性、陽性化までの時間に影響を与える。小児患者における低レベル菌血症（≦10 cfu/mL）は報告されているよりも多いと推定される。小児のBCに対する「適切な」血液量に関する現在のアプローチは、主に体重または年齢に依存している。これらの勧告のうち、Gaurらが考案した方式が最も適切と思われる。すなわち、体重11kg未満の小児では1〜1.5mL、体重11〜17kgの患者では7.5mLを1本のBCボトルに採取することを推奨している。Gonsalvesらが発表した体重4-14kgの範囲では、より細かに採取量を定めることが有用であろう。

 

結論

　本レビューは、小児用 BC 採血に関する今後のガイドラインに重要である。治療の改善と BSI に関連する経済的負担の軽減に寄与することが期待される。今後の分子生物学的アプローチによる少ない採血量での検査は、興味深い選択肢となるかもしれない。

 

著者	体重(kg)	総採血量(ml)	ボトル数	1本あたりの血液量
Kellogg, et al.	<1.0	2	2	1
	1.1-2.0	4.5	2	2.25
	2.1-12.7	6.0	2	3
	12.8-36.3	23.0	4	5-6
	>36.3	30.0	4	7-8

 

著者	体重(kg)	総採血量(ml)	ボトル数	1本あたりの血液量
Gaur, et al.	1.5-2.1	1	1	1
	2.2-11.1	1.5	1	1.5
	11.2-17.1	7.5	3	2.5
	17.2-37.2	11.5	3	3.5
	>37.3	16.5	3	5.5

 

著者	体重(kg)	総採血量(ml)	ボトル数	1本あたりの血液量
Gonsalves, et al.	<3.9	1	2	0.5
	4.0-7.9	3	2	1.5
	8.0-13.9	6	2	3
	14.0-18.9	12	4	3
	19.0-25.9	16	4	4
	26.0-39.9	20	4	5
	40.0-53.9	32	4	8
	>54.0	40	4	10

 

著者	体重(kg)	総採血量(ml)	ボトル数	1本あたりの血液量
Revell & Doerm, et al.	<3	2	1	2
	3-5	3	1	3
	5-7	5	1	5
	7-12	10	2	5
	12-20	15	3	5
	20-30	30	3	10
	30-45	40	4	10
	45	60	6	10

 

著者	体重(kg)	総採血量(ml)	ボトル数	1本あたりの血液量
El Feghaly, et al.	<5	1	1	1
	5-10	2	1	2
	10-20	6	2	3
	20-40	10	2	5
	>40	20	2	10

 

著者	体重(kg)	総採血量(ml)	ボトル数	1本あたりの血液量
ASM (2005) & IDSA (2018)	<1	2	NA
	1.1-2.0	4	NA
	2.0-12.7	6	NA
	12.8-36.3	20	NA
	36.3	40-60	NA

本文で勉強になった点として

・採血量が1mL増えるごとに、菌の検出(yield of bacteria)が最大4.7%増加する。

・Clinical and Laboratory Standards Instituteは、小児血液培養のために患者の総血液量の1％を超えないことを推奨。

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ノロとロタの臨床症状の違い

　最近、ノロウイルスによる胃腸炎が流行っています。新型コロナウイルス対策に、アルコールによる手指消毒が一般的になりましたが、ノロウイルスにはアルコールが効果的ではないことが影響しているのかもしれません。

　ノロウイルスとロタウイルスの臨床像について、違いがあるのかを検討した論文がありました。チリからの報告で、5歳以下の小児を対象にしています。

 

要点

・統計学的には、ロタウイルスのほうがちょっと重症だけど、両者は余り変わらない。

・ちょっと下痢回数や発熱の頻度が多いかもしれない。

・ノロもロタも、小児の胃腸炎の原因としては重要で、重症化することもある。

 

Prospective Characterization of Norovirus Compared With Rotavirus Acute Diarrhea Episodes in Chilean Children

Pediatr Infect Dis J . 2010 Sep;29(9):855-9.

 

背景

近年は、ロタウイルスおよびノロウイルスが5歳以下の小児における中等度から重度の急性下痢症（ADE）の主要な原因である。ノロウイルスとロタウイルスによるADEの疫学的・臨床的特徴を比較することは、ノロウイルスのワクチン開発に必要な意思決定の一助となると考えられる。

 

方法

サンティアゴとバルパライソの医療機関の救急部（ED）と病棟、およびサンティアゴの4つの外来診療所で5歳以下の小児のADEに対するサーベイランスが実施された。診察後48時間以内に便検体を採取し、ELISA法でロタウイルスを、ELISA法またはrt-PCR法でノロウイルスを検出した。救急外来および病院でのロタウイルスおよびノロウイルスのADEについては、重症度に関連する臨床所見を観察するよう保護者に指示した。重症度の判定には20点満点のVesikari scoreを用いた。

 

結果

2006年7月から2008年10月までの間に、1913人のADE患者が登録された。うち331人（26％）および224人（18％）からロタウイルスおよびノロウイルスが検出された。病棟、救急外来、外来におけるロタウイルス陽性の割合は、それぞれ40％、26％～30％、13％であったのに対し、ノロウイルスは18％、17％～19％、14％であった。ロタウイルスとノロウイルスのADE患者の平均年齢は15.6カ月（IQR 9-20ヶ月）、15.5カ月（IQR 9-19ヶ月）と極めて類似していた。ロタウイルス感染症は秋から冬にかけてピークを示し、その2～3ヵ月後にノロウイルス感染症がピークに達した。Vesikari scoreの平均値（IQR）は，ロタウイルス（N=331）およびノロウイルス（N=224）でそれぞれ12.9（11-15）および11.9（9-14.5）（P = 0.003） であった（ロタウイルスの方が有意に重症）。ノロウイルスと比較して、ロタウイルスのADEは重症度スコア11-16の区間でより多く（P = 0.006）、　下痢回数が多く（P = 0.01）、発熱の頻度が高かった（P < 0.0001）。下痢の期間、嘔吐の有無・期間・程度、発熱の程度は、両ウイルス間で差がなかった。ロタウイルスとノロウイルスの混合感染はまれであり（1％未満）、臨床的に重症化することはなかった。年少児のADEの臨床的重症度は、年長児と比較して、ロタウイルスでは同程度、ノロウイルスでは低かった（P = 0.03）。

 

結論

ノロウイルスは、チリの小児における中等度から重度の流行性ADEの重要な原因である。ノロウイルスは、ロタウイルスより重症度は低いが、臨床的に中等度から重症が多かった。効果的なノロウイルスワクチンは、ADEに関連する疾病負担を軽減する上で、現行のロタウイルスワクチンに加えて大きな利益をもたらすと考えられる。

 

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