小児感染症科医のお勉強ノート

小児感染症を専門に診療しています。論文や病気のまとめを紹介します。

Toxin陰性のC. difficileは治療対象?

 Clostridioides difficile感染症CDI)(いわゆる偽膜性腸炎)は、小児ではかなり少ない疾患です。毒素(toxin)産生株が CDIを引き起こします。しかし、toxin検査は感度が低く、toxin産生株がいても陽性にならないことも多いです。そのため、感度の高いGDH(抗原検査)やNAAT(核酸増幅検査)を行いますが、こちらの検査では、トキシン産生の有無が分かりません。(下図)
 
 
Toxin陽性
Toxin陰性
NAAT陽性
Toxin陰性株の保菌 or
Toxin偽陰性CDI
NAAT陰性
普通は
ありえない
CDIではない
保菌もしていない
 今回の研究は、NAAT陽性かつToxin陰性の症例に注目したものです。
要点
・NAAT+/Toxin+患者とNAAT+/Toxin-患者に死亡率の差はない
・NAAT+/Toxin-を治療した場合と無治療の場合を比較すると、
 治療したほうが死亡率が低い。
→NAAT+/Toxin-患者の中には、一定数「本物のCDI」患者がいるので、治療により利益を得られる可能性がある。
 下痢じゃない人に検査しても保菌を検出するだけなので、臨床症状からCDIの可能性が高い人に対してのみ、検査をすることが重要。
 
Clinical Outcomes and Management of NAAT-Positive/Toxin-Negative Clostridioides difficile Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Clin Infect Dis. 2024 Feb 17;78(2):430-438.
 
背景
 核酸増幅検査(NAAT)はClostridioides difficile感染症CDI)の診断に頻繁に用いられているが、保菌状態とCDIの鑑別ができないことが問題となる。NAATと毒素免疫測定法(Toxin immunoassay)を組み合わせた2段階アルゴリズムにより、検査の特異性が改善する可能性がある。系統的レビューとメタ解析により、NAAT+/Toxin+とNAAT+/Toxin-、および治療例と未治療例のNAAT+/Toxin-症例の臨床転帰を評価した。
 
方法
 2023年4月1日までにEMBASEおよびMEDLINEを検索し、NAATおよびToxin検査による患者の転帰を比較した論文を検索した。NAAT+/Toxin+患者とNAAT+/Toxin-患者の間、およびNAAT+/Toxin-患者のうち治療例と未治療例の間で、ランダム効果メタ解析を行い、全死亡およびCDI再発のリスク差(RD)を算出した。
 
結果
 12,737人からなる26の観察研究が対象となった。30日後の死亡率は、NAAT+/Toxin+(8.4%)とNAAT+/Toxin-(6.7%)の間に有意差はなかった(RD = 0.41%、95%信頼区間[CI]= -.67, 1.49)。60日後の再発は、NAAT+/Toxin+(19.8%)では、NAAT+/Toxin-(11.0%)よりも有意に高かった(RD = 7.65%, 95% CI = 4.60, 10.71)。NAAT+/Toxin-の治療例と未治療例では、全死因による30日死亡率はそれぞれ5.0%と12.7%であった(RD = -7.45%、95%CI = -12.29, -2.60)。60日再発率に有意差はなかった(それぞれ11.6% vs 7.0%、RD = 5.25%、95%CI -1.71, 12.22)。
 
結論
 NAAT+/Toxin-患者に対する治療は、全死因死亡率の低下と関連していた。しかし、CDI再発とは関連していなかった。NAAT+/Toxin-患者の一部が治療により利益を得る可能性があることを示唆している。
 
Graphical Abstract
 
 

MRSAに接触感染対策止める??

 接触感染対策CPは、ガウン、手袋などを装着する感染対策です。耐性菌を保菌していたり、下痢症状がある患者などに適応されます。医療従事者にとっては、個人防護具PPEの着脱が面倒であり、コストもかかります。下痢については仕方ないと思うのですが、耐性菌に関しては、しっかり手指衛生ができていれば、接触感染対策は解除できるのでは?という発想で、いくつか研究があります。多くは、対策をやめても、MRSA伝播が増えなかったというものです。

 小児に関しては、成人よりもケアが濃密に必要であり、泣いたり、鼻をこすったり(ほじったり?)、伝播のリスクも高そうなので、PICU、NICUなどでは接触感染対策は継続するのが一般的です。今回は、NICUを除く病棟(ICU含む)で接触感染対策をやめてみた研究です。

要点

MRSA感染症患者、保菌者に対して、接触感染対策をやめても、院内発症MRSA感染症は増えなかった。

・心臓外科術前患者のMRSA保菌率も変わらなかった。

・全体として、接触感染対策を行う割合が減った。

・CP止める条件としては、手指衛生がちゃんとできていることですよ。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

Discontinuation of Contact Precautions for Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a Pediatric Healthcare System.

J Pediatric Infect Dis Soc. 2024 Feb 26;13(2):123-128. 


背景
 成人患者を対象とする多くの病院では、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌MRSA)感染・保菌者に対する接触予防策(CP)を廃止しているが、廃止に伴う悪影響は報告されていない。小児医療施設においても、同様に廃止してよいかは、不明である。

方法
 2019年9月に3つの小児医療施設において、新生児集中治療室を除く全病棟で、MRSAに対するCPを中止した。全入院患者を対象に、院内発症MRSA感染のサーベイランスを行った。2017年9月ー2023年8月までの経過を検討した。

結果
 766020 patient-daysのサーベイランス期間に、234件の院内発症MRSA感染症が発生した。CP中止後、発生率のITS slope(0.06、95%CI:-0.35~0.47、P=0.78)、intercept(0.21、95%CI:-0.36~0.78、P=0.47)に変化はなかった。これらのMRSA 感染症の総発生率に変化はなかった(発生率比=0.98、95%CI:0.74~1.28)。心臓手術前にスクリーニングを受けた患者におけるMRSA鼻腔内保菌率にも変化はなかった(比=0.94、95%CI:0.60~1.48)。接触感染対策を実施した頻度は、14.0%減少した。

結論
 MRSAを保菌する小児患者に対してCPを中止しても、4年間のMRSA感染症の増加と関連していなかった。本研究は、同様の小児医療施設において、水平感染防止対策が良好に遵守されている状況下で、MRSAに対するCPの中止を検討することを支持するものである。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

新型コロナウイルス迅速抗原検査が偽陽性になる人の特徴

 ウイルス迅速抗原検査は、日常診療で頻用される検査です。新型コロナウイルス以外にも、インフルエンザ、RSウイルスなど、毎日のように使用します。

 この検査は、一般的に「感度が低く、特異度が高い」ので、偽陰性(感染しているけど検査陰性になる人)が多く、偽陽性(感染していないけど検査陽性になる人)は少ないのが特徴です。

 今回、新型コロナウイルス迅速抗原検査で、偽陽性が継続的にみられた人の特徴が報告されました。

要点

新型コロナウイルス迅速抗原検査で、偽陽性になりやすいのは、女性・自己免疫疾患のある人です。

 

 Persistent False Positive Covid-19 Rapid Antigen Tests.

N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):764-765.

 

 SARS-CoV-2に対する迅速抗原検査は、急性感染の診断に有効な手段である。

 我々は、SARS-CoV-2の迅速抗原検査とRT-PCR検査をペアで受けた2つのコホート研究をもとに、研究を行った。偽陽性は、偶発的偽陽性(少なくとも1回の迅速抗原検査で陰性を示した参加者)と持続的偽陽性(少なくとも5日間の迅速抗原検査で陽性を示し、迅速抗原検査で陰性を示さなかった参加者)に分類した。

 11,297人のうち、1.7%に少なくとも1回の迅速抗原検査の偽陽性が認められた。偽陽性191人のうち、13人は持続的偽陽性だった。持続的偽陽性の参加者のほとんどは、女性で(13人中12人)、Quidel QuickVue迅速抗原検査を使用していた(13人中12人)。持続的偽陽性の参加者は、自己免疫疾患の有病率が高かった(13人中6人 vs 178人中10人;オッズ比、14.4;95%信頼区間、3.2~59.9)。

 SARS-CoV-2の検査は一般的に症状のある患者に対して行われるため、偽陽性の結果は臨床的には認識されない可能性がある。感染後や症状がないにもかかわらず、持続的な抗原検査陽性を認めた場合、この持続的偽陽性で説明可能と考えられる。偽陽性が持続し、自己免疫疾患の既往歴がある患者には、他社の迅速抗原検査で再検査を行うことが良いと考えられる。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

セフィデロコルと赤色尿

 セフィデロコルは、塩野義製薬が開発した耐性グラム陰性菌用の抗菌薬です。昨年、厚生労働省が承認し、日本でも発売予定です。

www.nikkei.com

 海外で、一足先に使用されており、赤色尿が出るという副反応が報告されています。

 

Cefiderocol Red Wine Urine Syndrome in Pediatric Patients: A Multicenter Case Series.

Pediatr Infect Dis J. 2023 Oct 20.

 

 セフィデロコルは、小児での使用経験は限られている。本報告では、輸血を受けた免疫不全の小児3例が、セフィデロコルの投与により赤色尿または紫色尿を認めた事を報告する。血液製剤の鉄分との相互作用が考えられる。不必要な検査を避けるため、このような副作用が起きる可能性を認識し、血尿と区別することが重要である。

 

 セフィデロコルは、ESBLおよびカルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌、緑膿菌、Acinetobacter baumannii、Stenotrophomonas maltophiliaなどのカルバペネム耐性ブドウ糖非発酵グラム陰性菌に対して幅広い活性を有する。その側鎖部分は、鉄をキレートし、細菌の鉄輸送系を使用する複合体を形成してグラム陰性菌の外膜を通過する。

 

 

症例1 急性骨髄性白血病グアテマラ出身の10歳の女児

発熱性好中球減少症と肛門周囲炎のため入院した。セフェピム、メトロニダゾール、バンコマイシンを投与されたが、血液培養でNDM大腸菌が陽性となり、セフィデロコル、ポリミキシン-B、チゲサイクリンに変更された。2週間後、赤色尿を認めた。尿検査で、血尿は認めず、4日前に、1単位の赤血球濃厚液を投与されていた。セフィデロコル中止後に尿色は正常化した。


症例2 難治性B細胞性ALLの英国人の12歳の女児

 CAR-T細胞療法を受けた。呼吸不全を発症した。喀痰培養からST合剤耐性のStenotrophomonas malophiliaが分離された。セフィデロコルを投与したが、2日目に赤みがかったオレンジ色の尿が認められた。セフィデロコルの投与開始前6日以内に3回の輸血を受けていた。尿検査では血尿は認められず、尿培養は陰性であった。セフィデロコルを中止した日に、尿の色は正常化した。

 

症例3 転移性髄芽腫のインドネシア出身の5歳の男児

 グラム陰性菌菌血症を発症し、リネゾリド、セフェピムおよびゲンタマイシンを投与し、次にメロペネムを投与した。カルバペネム耐性NDM産生大腸菌であることが同定された。メロペネムはセフィデロコルに変更された。投与開始の3日前に輸血を受けていた。セフィデロコル投与2日目に尿が紫色になった。尿はセフィデロコル投与中ずっと紫色のままであったが、14日間の投与を終える3日前に消失した。

 

結論
多剤耐性菌感染症でセフィデロコルを投与された小児の尿が赤色または紫色に変色した症例を経験した。尿検査によって、尿変色と血尿とを区別することができ、尿検査が正常であれば良性の病因が示唆されるため、血尿の原因についてさらに不必要な診断を行う必要はない。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

小児の化膿性関節炎のガイドライン出ました

 米国小児感染症学会と米国感染症学会から、小児の化膿性関節炎のガイドラインがでました。ダイジェストサマリーの日本語訳です(一部、意訳しています)。

 今回のポイントは、治療期間を短期にすることを推奨したことです。治療反応が良ければ、10−14日間の治療(静注+経口の合計日数)となります。また、生後6−48ヶ月では、Kingellaをカバーするレジメン(通常はセフェム系抗菌薬)も推奨されます。そうなると、関節液の塗抹所見などにもよりますが、MRSAカバーのバンコマイシン+Kingellaカバーのセファゾリン or セフォタキシムあたりの併用が、初期抗菌薬としては良いのかと思われます。(個人的な見解です)

Clinical Practice Guideline by the Pediatric Infectious Diseases Society (PIDS) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA): 2023 Guideline on Diagnosis and Management of Acute Bacterial Arthritis in Pediatrics.
J Pediatric Infect Dis Soc. 2024 Jan 29;13(1):1-59. 
 
要旨
I. 急性化膿性関節炎(ABA)が疑われる小児に対して、どのような非侵襲的な診断的検査を実施すべきか?
 
・ABAが疑われる小児では、抗菌薬投与前に血液培養を実施することを推奨する(強い推奨、エビデンス確実性 中程度)。
 
・ABAが疑われる小児では、初回にCRPを測定することを推奨する(条件付き推奨、エビデンス確実性 非常に低い)。
 
 コメント:血清CRPは、ABAの診断を確定する精度は低い。初回にCRPが上昇していれば、抗菌薬治療期間に関する指針となる基準値となりうる。
 
・ABAが疑われる小児では、血清プロカルシトニンを測定しないことを推奨する(条件付き推奨、エビデンス確実性 低い)。
 
II. ABAが疑われる小児では、どのような画像検査を実施すべきか?
 
・ABAが疑われる小児では、罹患関節および骨の単純X線撮影を実施することを推奨する(強い推奨、中等度のエビデンスの確実性)
  初診時に関節液貯留や骨髄炎の存在を検出するための単純X線撮影の感度は低いが、他の重要な病因が同定される可能性がある。
 
・ABAが疑われる小児で、特に股関節や肩関節の液体貯留の存在を検出する場合、罹患関節の超音波検査を実施することを推奨する(強い推奨、中程度の確実性のエビデンス)。
 超音波検査で関節液貯留がないことを示されれば、ABAではないことが示唆される。
 
・ABAが疑われる小児で、骨髄炎や化膿性筋炎を評価する必要がある場合、磁気共鳴画像(MRI)検査を実施することを推奨する(条件付き推奨、エビデンス確実性 非常に低い)。
 骨髄炎のリスクが高いABAは、受診より3~4日以上前に発症、S. aureus感染、CRPの著明上昇があるが、これらのリスク因子はさらなる検証が必要である。
 
III. ABAが疑われる小児に対して、侵襲的な診断的検査をいつ実施し、関節液を採取すべきか、また採取した関節液に対してどのような検査を実施すべきか?
・ABAが疑われる小児では、経験的抗菌薬療法を開始する前に、関節穿刺によって関節液を採取することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性は中程度)。
・関節液は、白血球数・分画、一般細菌培養(好気培養およびグラム染色)を実施することを推奨する(強い推奨、エビデンスの確実性 中程度)。
  1)グラム染色・細菌培養で病原体が同定されなかった検体に対して、分子生物学的検査(特にK. kingae感染のリスクが高い小児)を実施する。2)免疫不全児または貫通創の既往歴のある小児は、好気培養以外に、微生物検査(例えば、嫌気培養、真菌培養、抗酸菌培養、メタゲノム次世代シーケンシングを含む分子生物学的検査)を実施する。
 
IV. 関節液が採取されるまで抗菌薬投与を待っても良いか?
・ABAが疑われる小児で、全身状態が悪い、急速に悪化している場合、(可能であれば血液培養採取後)直ちに経験的抗菌薬療法を開始することを推奨する(強い推奨、エビデンスの確実性は中程度)。
 抗菌薬がすでに投与されている場合でも、侵襲的診断処置・検査は可能な限り早く行うべきである。
 
・ABAが疑われる小児で、状態が落ち着いていれば、関節液が採取されるまで、抗菌薬療法の開始を差し控えることを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)。
 侵襲的診断手技の前に抗菌薬投与を開始するかどうかは、重症度、専門家やリソースを利用しやすい地域性、高次医療機関に搬送するのに必要な時間によって決まる。分子診断技術の進歩により、抗菌薬投与前の細菌培養は、以前より重要度は低下している。
 
V. ABAが疑われる小児に対して、どのような抗菌薬を経験的に投与すべきか?
・ABAが疑われる小児には、黄色ブドウ球菌に対して有効な経験的抗菌薬療法を使用することを推奨する(強い推奨、エビデンスの確実性 中程度)。
 市中感染型MRSA(CA-MRSA)に対する活性を有する抗菌薬は、地域の感受性データと疾患の重症度に基づいて検討すべきである。予防接種、曝露歴、臨床症状、身体診察により、他の病原体が疑われる場合、黄色ブドウ球菌に加えて、他の病原体を標的とした経験的抗菌薬を追加することが正当化されるかもしれない。
・ABAが疑われる乳児および就学前の小児(生後6~48ヵ月)においては、黄色ブドウ球菌に加え、K. kingaeに対する活性を含む経験的治療を選択することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い)。
 最近の研究で、この年齢層ではK. kingaeが最も頻度の高い病原体であると報告されている。黄色ブドウ球菌に対する経験的治療がK. kingaeに対して有効でない場合には、追加治療が推奨される。
 
VI. ABAの管理において、どのような場合に高度な画像診断を実施し、侵襲的手技を繰り返すべきか?
 
・最初の侵襲的処置(外科手術または関節鏡手術)および適切な抗菌薬療法の開始後、48~96時間以内に臨床的反応が不良またはL検査値が悪化(発熱持続、菌血症の持続、CRP上昇)が認められるABAでは、MRIを実施することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い)。
 MRIは、骨髄炎、筋内膿瘍、皮下膿瘍を評価するために行われる。ソースコントロールが必要な可能性があり、侵襲的処置の追加を考慮すべきかどうかを決定する根拠となる。
 
・初回侵襲的処置後48~96時間以内に、治療反応が不良(発熱の持続、菌血症の持続、CRP上昇)があり、感染巣のコントロール不良を示唆するABAでは、侵襲的処置を追加することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性は極めて低い)。
 ABAが隣接骨髄炎を伴う場合、管理は骨髄炎ガイドラインに従うべきである。
 
VII. 外科的処置を必要とする ABA において、全身的抗菌薬療法に加えて、関節内抗菌薬をルーチンに使用すべきか?
・外科的処置が必要なABAでは、関節内抗菌薬のルーチン使用を推奨しない(強い推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)。
 
VIII. ABAにおける副腎皮質ステロイドの役割は何か?
・ABAでは、副腎皮質ステロイドを使用しないことを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)。
 
IX. 経験的治療に反応したABAにおいて、最終的な非経口療法および経口療法の薬剤選択はどのように行うべきか。
・ABAの抗菌薬レジメンは、同定された病原体に対して、スペクトルが最も狭く有効で、副作用が少なく、忍容性が最も良好なものを選択すべきである(Good Practice Statement)。
 病原体が特定されていないABAでは、抗菌薬の選択は、最も可能性の高い原因菌に基づき、治療効果のあった経験的治療と同等の抗菌スペクトルを有し、副作用が最も少ない、忍容性が良好な薬剤を選択するという原則に基づく(Good Practice Statement)。
 
X. X. ABA、治療に対する反応を評価するために、どのような臨床検査を用いるべきか?
・外科的介入の有無に関わらずABAでは、経時的な臨床症状評価に加え、初回評価時にCRPを確認し、その後CRPを逐次フォローして治療に対する反応を評価することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 低い)。
 
XI. ABAで、初回点滴療法に良好な反応を示し、看護師によるケアが不要となり、退院可能と判断された場合、a)経口療法またはb)外来点滴抗菌薬療法(OPAT)に移行すべきか?
・抗菌薬静注療法が奏効したABAに対し、適切で忍容性の高い経口抗菌薬の選択肢があり、確定または推定された病原体に対して有効である場合、OPATではなく経口抗菌薬に移行することを推奨する(強い推奨、エビデンスの確実性 低い)。
・最初の抗菌薬静注療法が奏効したが、経口抗菌薬療法が実行不可能なABAに対しては、治療全期間にわたって入院するのではなく、OPATに移行することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 極めて低い)。
 この推奨を実施するかどうかは、OPATの種類(在宅、中間ケア施設、診療所)、地域の資源が利用できるかに影響される可能性がある。
 
XII. ABAに対して、抗菌薬による治療期間はどの程度が推奨されるか?
・骨髄炎を伴わないABAで、治療開始1週間後までに臨床症状が急速に改善し、CRPが一貫して低下している場合、一般的な病原体(S. aureus、S. pyogenes、S. pneumoniae、H. influenzae type b)であれば、21~28日の長期治療ではなく、10~14日の短期治療で抗菌薬治療(非経口+経口)を行うことを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 低い)。
 治療反応が不良、感染源のコントロールが不十分、CRP上昇が持続する場合、21~28日間の治療コースが望ましい。抗菌薬感受性が低い病原体や病原性が強い病原体(腸内細菌科や非発酵性グラム陰性桿菌、一部の黄色ブドウ球菌株(USA300株や、MSSAやMRSAにかかわらず同様の病原性を有する株など))による感染では、長期間の治療が必要となることが多い。骨髄炎を伴うABAは、骨髄炎ガイドラインに従って治療すべきである。
 
XIII. ABAの治療に対する反応と治療期間を評価するために、追跡の画像検査は必要か?
・ABAで、外科的介入の有無にかかわらず内科治療で改善が期待され、臨床的に経過良好の場合、ルーチンの追跡画像診断を行わないことを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)
 骨髄炎が臨床的に懸念される状況では、骨髄炎が初期に画像検査(例えばMRI)によって除外されなかった場合、抗菌薬中止直前に単純レントゲン撮影を考慮してもよい。
 
XIV. 治療が奏効しない、または治療終了後に再発した ABA に対 して、どのような介入が適切か?
・初期治療が奏効しない、あるいは再発したABAに対して、以下の介入を行う:
a. 抗菌薬レジメン(抗菌スペクトラム、投与量、感染部位での抗菌薬濃度、アドヒアランス)見直し、および関節デブリードメントとドレナージを評価した上で、抗菌薬の変更や再開の必要性を判断する(Good practice statement)。
b. 治療・診断目的の外科的介入の必要性を評価し、骨髄炎について追加診断評価の必要性を評価する(Good practice statement)。
 
XV. ABAは、感染による後遺症(例えば、関節拘縮、成長停止の可能性)に対処するために、どれくらいの期間経過観察が必要か?
・ABAは、抗菌薬治療が完了し、感染した関節の機能が回復するまで、筋骨格系感染症の管理に精通した医療者による綿密な経過観察を推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)。
 治療に速やかに反応するABAの場合、治療開始から2~3週間を超える経過観察は通常は必要ない。骨髄炎を伴うABAは、2021年PIDS/IDSAガイドライン「小児における急性血行性骨髄炎の診断と管理」を参照のこと。