小児感染症科医のお勉強ノート

群馬で小児の感染症を専門に診療しています。最新の論文紹介や病気のまとめを紹介します。

米国のCOVID-19。小児の大規模コホート研究から分かること

 米国から大規模な小児の新型コロナウイルスSARS-CoV-2)感染症に関するコホート研究がでました。5000名以上の小児(一部若年成人)が含まれる、結果です。
 
 主要な結果です
・5374名が陽性(陽性率4%)
 →99名が集中治療室(陽性者の1.8%)
 →8名が死亡(陽性者の0.2%)
 やはり小児の重症例は少ない
・黒人・ヒスパニック・アジア系人種は、検査を受ける割合が低いが、陽性率が高い
・悪性腫瘍や心臓疾患などの基礎疾患を有する小児で陽性率が高い
・2020年前半時点で、川崎病は増えていない(むしろ減っている)
という点です。
 他にも、このデータから、たくさんの興味深い点が分かるので解説します。
Assessment of 135 794 Pediatric Patients Tested for Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Across the United States
Bailey LC, et al. JAMA Pediatr. 2020 Nov 23.
 
この研究の重要性:
 米国の小児で新型コロナウイルスSARS-CoV-2)の検査と感染患者に関する情報は限られている。
 
目的:
 SARS-CoV-2の検査および感染患者の疫学について記述する。
 
方法:
 この後方視的コホート研究は、2020年1月1日〜9月8日までにSARS-CoV-2の検査を受けた25歳未満の患者135,794人の電子カルテデータを用いて実施された。データは、主に11州の650万人からなる米国の小児医療システム7つのネットワークであるPEDSnetから得たものである。データ解析は、2020年9月8日から9月24日までに実施された。
 
結果:
 合計135 794人の小児患者(男性53%、平均[SD]年齢、8.8[6.7]歳、アジア系3%、黒人15%、ヒスパニック11%、白人59%、人口10000人あたり290人[範囲 155~395人])がSARS-CoV-2の検査を受け、5374人(4%)が陽性であった(人口10000人1たり12人[範囲 7~16人])。白人と比較して、黒人、ヒスパニックおよびアジア系では、検査率が低かった(黒人:オッズ比[OR], 0.70[95%CI, 0.68~0.72]、ヒスパニック:OR, 0.65 [95%CI, 0.63-0.67]、アジア系:OR, 0.60 [95%CI, 0.57-0.63])。しかし、検査陽性率は有意に高かった(黒人:OR, 2.66 [95%CI, 0.68-0.72])、ヒスパニック:OR, 3.75 [95%CI, 3.39-4.15]、アジア系:OR, 2.04[95%CI, 1.69-2.48])。年長児(5~11歳:OR, 1.25[95%CI, 1.13-1.38]、12-17歳:OR, 1.92 [95%CI、1.73-2.12]、18-24歳:OR, 3.51 [95%CI, 3.11-3.97])、公費負担者(OR, 1.43 [95%CI, 1.31-1.57])、外来検査(OR, 2.13 [1.86-2.44])、救急外来検査(OR, 3.16 [95%CI, 2.72-3.67])も陽性率が高かった。単変量解析では、悪性腫瘍以外の慢性疾患患者は検査率が低く、呼吸器疾患のある患者は検査陽性率が低かった(standardized ratio [SR], 0.78[95%CI, 0.73-0.84])。しかし、他のいくつかの基礎疾患は検査陽性率が高かった。:悪性腫瘍(SR, 1.54[95%C, 1.19-1.93])、心疾患(SR, 1.18[95%C, 1.05-1.32])、内分泌疾患(SR, 1.52[95%CI, 1.31-1.75])、消化器疾患(SR, 1.20[95%CI, 1.04~1.38])。 、遺伝性疾患(SR, 1.19[95%CI, 1.00~1.40])、血液疾患(SR, 1.26[95%CI, 1.06~1.47])、筋骨格系疾患(SR, 1.18[95%CI, 1.07~1.30])、精神疾患(SR, 1.20[95%CI, 1.10~1.30])、代謝性疾患(SR, 1.42[95%CI, 1.24~1.61])であった。検査陽性であった5374例のうち,359例(7%)が呼吸器症状,血圧低下(shock, sepsis),COVID-19による症状で入院した.このうち、99人(28%)が集中治療室での治療を必要とし、33人(9%)が人工呼吸器管理を必要とした。死亡率は0.2%(5374例中8例)であった。2020年前半に川崎病と診断された患者数は、2018年および2019年に比べて40%減少した(259人 vs 433人および430人)。
 
結論:
 米国の小児患者を対象とした大規模コホートでは、SARS-CoV-2の感染率は低く、臨床症状は典型的には軽度であった。黒人、ヒスパニック、アジア系の人種、思春期および若年成人層、呼吸器疾患以外の慢性疾患を有する患者で、検査陽性率が高かった。小児の多系統炎症性症候群(MIS-C)の代理指標として川崎病が増加している訳ではない。
 
 
追加の解説です
 アブストラクトで記載があること以外にも、小児の新型コロナウイルス感染症のいろんな側面が見える論文です。
 
今回の研究では、繰り返しになりますが
 5374名が陽性(検査陽性率は4%)→359名が入院(陽性者の6.7%)→99名が集中治療室(陽性者の1.8%)→33名が人工呼吸器管理(陽性者の0.6%)→8名が死亡(陽性者の0.2%)
ということが分かりました。やはり、小児では患者も少なく重症化する率が低いのは、これまで通りの結果です。
 
 米国では、無症状・軽症例は、入院しないことが原則なので、97%が外来で診療されています。
 

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 年齢別の重症度です。ここで「重症」の定義ですが、肺炎、セプシス、COVID-19のために入院した検査陽性症例です。なので、必ずしも、挿管が必要とかいうレベルではありません。この点は、注意が必要だと思います。

 
年齢
「重症」化率
1歳未満
12.7% (72/566)
1−4歳
4.7% (40/848)
5−11歳
6.5% (72/1101)
12−17歳
7.1% (117/1638)
18−24歳
4.7% (58/1221)
 これまでの報告通り、1歳未満の重症化が比較的多いと思われます。


Table 2の続きです

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人種
検査陽性率
「重症」化率
ヒスパニック
6.7%
10.5% (108/1026)
アジア
3.4%
5.6% (9/160)
黒人
7.6%
7.7% (119/1543)
白人
2.6%
4.6% (97/2085)
 人種差に関する検討は米国らしいです。
 ・黒人・ヒスパニックは、陽性率も重症化率も高い
 ・白人・アジアンは、陽性率も重症化率も低い
 これまでもヒスパニック・黒人でCOVID-19は重症化しやすいという報告もあるので、小児でもその傾向と合致します。
 視点を変えると、人種により医療アクセスの違い(検査を受けるpopulationの差)がある可能性があります。それを示唆するのが、検査陽性率の違いです。
 
 以下は仮説ですが、
・白人・アジアンは、医療サービスへアクセスが良い。そのため、検査数が多いが、陽性率は低い。軽症が多く見つかるので、重症化が少ない。
・アジア各国のCOVID-19患者が少ないのは、文化や生活習慣などの可能性もあります。米国でもアジア人のコミュニティでは比較的感染者が少ない可能性がある。
・ヒスパニック・黒人は、医療サービスへのアクセスが悪い。多少の体調不良でも受診を控え、自宅で粘る。結果として、陽性率が増加し、重症例が多く見つかっている。
 
 
  次は、基礎疾患がある患者の臨床経過です。
基礎疾患
無症状・軽症
「重症」
「重症」化率
無し
3132
172
5.2%
1臓器
1040
52
4.7%
2臓器以上
843
135
13.8%
 複数の臓器にわたるより複雑な基礎疾患を抱えている子どもの重症化率は高い傾向にあります。
 
 各疾患ごとの陽性率です(重症化率ではないことに注意)

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 意外な点は、基礎疾患に呼吸器疾患を有している患者の、検査率も陽性率は高くないことです。生活習慣上、普段から気道感染予防に気をつけているのかもしれません。他の基礎疾患であっても、健康な児と比較して、2倍、3倍かかりやすいわけではありません。この点は、朗報かと思います。(もちろん、重症化はしやすいので注意が必要ですが…)

 
年齢ごとの、検査数と陽性率です

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 年齢が上昇し、成人に達すると、活動範囲が広がり、患者が増える傾向は日本と同じですね。

 
最後に川崎病との関連です

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 川崎病に類似した多系統炎症症候群(MIS-C)が、COVID-19後に欧米から報告されていますが、今の所、日本ではそのような報告はありません。報告を読んでも、川崎病と言うより、ショックを伴っており、TSSなど過剰な免疫反応が病態のような印象を持ちます。COVID-19流行が始まってから、むしろ川崎病の患者数は減少していることを示しています。MIS-Cと川崎病が同じ病態なら、境界にある患者が増え、川崎病が増えるのが自然です。MIS-Cと川崎病が別の病態と考えたほうが良いことを示唆するデータだと思います。

 

バンコマイシンアレルギーの場合、テイコプラニンを使えるか?

 バンコマイシンとテイコプラニンは、主に耐性Gram陽性球菌(MRSAなど)の感染症に使用する薬剤です。どちらも、グリコペプチド系の薬剤になります。テイコプラニンは米国で販売されていないため、臨床使用成績などのエビデンスバンコマイシンの方が豊富です。それ以外にも、血中濃度が院内で測定できるなどの理由で、バンコマイシンを優先的に用いることが多いです。しかし、テイコプラニンは、1日1回投与で良く、バンコマイシンの代替薬として、日本やヨーロッパでは用いられています。
 バンコマイシンでアレルギーが出てしまった場合、テイコプラニンは使えるのか?を検討した論文です。
 
要点
バンコマイシンの副作用が出た既往のある患者が78%含まれる集団で、テイコプラニンの副作用発現率は19.1%。
・テイコプラニンの副作用発現率は、バンコマイシン過敏反応(+)→25.2%、(−)→6.0%、投与歴なし→3.0%。バンコマイシン過敏反応があっても、3/4の症例ではテイコプラニンが使用できる
バンコマイシンの過敏反応が複数臓器に及ぶ(例えば皮疹+好酸球増多など)と、テイコプラニンの副作用も出やすい
・テイコプラニンの副作用は、皮疹と薬剤熱が多い。
 
Incidence of teicoplanin adverse drug reactions among patients with vancomycin-associated adverse drug reactions and its risk factors
Kim BK, et al. Korean J Intern Med. 2020; 35: 714.
 
背景と目的:
 テイコプラニンは、β-ラクタム耐性グラム陽性菌による感染症の治療において、バンコマイシンの代替品として使用される。バンコマイシンとテイコプラニンはともに、過敏反応を含む副作用(ADR)の発生率が比較的高い。しかし、テイコプラニンとバンコマイシンの交差反応に関するデータは限られている。本研究では、テイコプラニンのADRの発生率およびバンコマイシンとテイコプラニンの交差反応の危険因子を検討した。
方法:
2006年1月1日から2015年12月31日までの間に、韓国の1医療機関で新規にテイコプラニンが投与された免疫不全のない入院患者304人を対象に、テイコプラニンによるADRの発生率を後方視的に分析した。
結果:
 304人のうち、テイコプラニン投与前にバンコマイシンによおるADRを経験したのは238人(78.3%)で、テイコプラニンによるADRが発生したのは58人(19.1%)であった。ほとんどが急性腎障害を伴わない過敏反応であった。テイコプラニンによるADRの発生率は、バンコマイシンによるADRを経験したことのある患者で高かった(23.1% vs. 5.3%、p<0.001)。薬物アレルギーの既往歴は、テイコプラニンによるADRの危険因子であった。テイコプラニンによるADRの発生率は、バンコマイシンによるADRで多臓器に症状が出現した患者で有意に増加した。
結論:
 バンコマイシンに対するアレルギー歴のある患者にテイコプラニンを処方する際には、交差反応の危険因子を考慮し、テイコプラニンは慎重に投与するべきである。
 
 
テイコプラニンの副作用の内訳

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 皮疹と薬剤熱が多い

 

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バンコマイシンの過敏反応の有無によるテイコプラニンの副作用発現率
   投与歴なし:3.7%, 過敏反応なし:6.0%, 過敏反応あり:25.2%
 

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 バンコマイシンの副作用の出現した臓器の数とテイコプラニンの副作用の確率

複数臓器に及ぶ副作用があった場合、テイコプラニンの副作用も増加する。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

培養陰性の化膿性関節炎ではKingellaを考える

 原因菌検索のためのPCR検査の有用性に関する論文です。化膿性関節炎の原因菌は、黄色ブドウ球菌などが多いですが、小児においては、Kingella kingaeを外すことは出来ません。しかし、この菌はなかなか発育しないため、培養陰性の感染炎の症例の中にも、Kingellaの関節炎が紛れていることが考えられます。
 カナダから、培養陰性の関節液のPCRをやってみた報告です。
 
要点
・16S rDNA PCRを実施することにより、培養陰性の関節炎・骨髄炎の14-26%の割合でK. kingaeが検出される。
・Kingella kingaeは、黄色ブドウ球菌に次ぐ小児の関節炎・骨髄炎の原因菌になる。
・Kingella kingaeの関節炎の症例は、低年齢に多く、CRPが上昇しない症例が多かもしれない。
・培養陰性の化膿性関節炎では、PCR検査で原因菌の同定を試みる価値がある。
 
Polymerase chain reaction detection of Kingella kingae in children with culture-negative septic arthritis in eastern Ontario
Slinger R, et al. Paediatr Child Health. 2016;21(2):79.
 
背景:
Kingellaは培養で検出が難しく、分子生物学的手法での検出が優れているため、カナダの小児化膿性関節炎の原因として十分に認識されていない可能性がある。
 
目的:
 オンタリオ州東部において、小児の培養陰性となった関節穿刺液中にKingellaが存在するかどうかPCR法を用いて調べる。
 
方法:
 オンタリオ州オタワ小児病院で2010年から2013年までに採取された培養陰性関節液の残検体を用いて、K. kingaeのPCR検査を実施した。K. kingaeによる化膿性関節炎を発症した小児の臨床的特徴を、黄色ブドウ球菌およびA群溶連菌による化膿性関節炎と比較した。
 
結果:
 研究期間中に計50例の関節液検体が提出された。そのうち10例が培養陽性、8例が黄色ブドウ球菌、2例がA群溶連菌であった。培養陰性の40検体中27検体で残検体があり、7検体(25.9%)でPCR法によりK. kingaeが検出された。Kingellaが原因菌の症例は、他の細菌に比べて年齢が低く(年齢中央値1.7歳 vs. 11.3歳、P=0.01)、CRPが低かった(中央値23.8mg/L vs. 117.6mg/L、P=0.01)。
 
結論:
 小児の培養陰性関節液検体からPCR法を用いてK. kingaeが高頻度に検出された。小児の培養陰性化膿性関節炎において、K. kingaeのPCR検査が必要であると考えられた。

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少し古い論文ですがこちらも似た論文です。
 
Contribution of a Broad Range Polymerase Chain Reaction to the Diagnosis of Osteoarticular Infections Caused by Kingella kingae Description of Twenty-four Recent Pediatric Diagnoses
Verdier I, et al. Pediatr Infect Dis J. 2005; 24(8):692.
 
背景:
小児の化膿性関節炎・骨髄炎の微生物学的診断は、血液・骨関節液培養から原因菌が判明しないことも多い。
 
患者と方法:
 2001年1月から2004年2月までの間に骨関節感染症(OAI)で小児科病棟に入院した患者が本研究に登録された。培養陰性の骨関節液・生検検体を使用し、universal 16S ribosomal DNA primerを用いたPCR検査を行った。
 
結果:
 171名の小児患者が登録された。64例(37.4%)は培養陽性となり、うち9例でKingella kingaeが検出された。培養陰性の107例を16S rDNA PCR検査した。15検体(14%)が陽性となり、15検体のすべてKingellaが検出された。OAIの原因菌は、黄色ブドウ球菌(38%)が最も多く、次いでK. kingae(30.4%)が多かった。培養で診断されたKingella症例(9例)は,PCRで診断された症例(15例)と臨床的特徴(抗菌薬投与歴を含む)に差はなかった。関節炎(n = 17)・骨髄炎(n = 7)を発症した24例の小児の特徴は、他の報告で報告されているものと同様であった。関節炎では、発熱(>38℃)が多く、症状発現から入院までの期間(中央値、4.5日)が短かった。
 
結論:
 16S rDNA PCRを用いることで、小児の化膿性関節感染症におけるK. kingaeの同定が可能となる。
 

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 171例中、92例はどうしても原因菌は不明のままとなります。しかし、培養陰性の15例(14%)の原因菌が判明するのは大きいと思います。
培養で検出された9例のK. kingaeについては、アモキシシリン、ピペラシリン、セフォキシチン、セフォタキシム、セフタジジム、イミペネム、ST合剤、シプロフロキサシン、アミカシンなどへの感受性は良好でした。

原因菌不明の感染性心内膜炎に弁のbroad-range bacterial PCRは有効

 感染性心内膜炎は、死亡率が高く、原因菌に合わせた適切な抗菌薬治療と必要なタイミングでの外科治療が重要な病気です。
 先日、感染性心内膜炎の初期治療をまとめましたが、治療を始めたのに血液培養が陽性にならないと、原因菌不明のまま、広域抗菌薬がやめられないという事態になります。
 今回の研究は、ドイツの施設で、感染性心内膜炎で摘出した弁を検体としてbroad-range PCRを行い、真の原因菌がどれくらい見つかるのかを検討したものです。
 
要点
・血培で真の原因菌が見つかるのは約半分 (77例/146例)
・血培陰性例の約4割(19例/46例)でPCR陽性になる
・血培陽性でもコンタミかどうか判定できない症例の6割以上 (15例/23例)で真の原因菌が分かる。
・真の原因菌は、Coxiellaなど培養が難しい菌が結構含まれる。
 
The diagnostic benefit of 16S rDNA PCR examination of infective endocarditis heart valves: a cohort study of 146 surgical cases confirmed by histopathology
Armstrong C, et al. Clin Res Cardiol. 2020 Jun 2.
 
 
目的
感染性心内膜炎(IE)疑いの患者の診療において、最適な治療するために原因微生物の特定は非常に重要である。血液培養と摘出した弁の培養検査が診断の中心であり、培養だけに依存しない方法で補完することも必要である。我々は、培養不可能、培養陰性、あるい血液培養から皮膚常在菌が検出されIEの原因菌を検出できない場合に、摘出された心臓の弁をbroad-range bacterial PCR法で検査し、原因菌を検出する方法の有用性を評価した。
 
方法と結果
ハイデルベルク大学病院から2015年から2018年の間に、心内膜炎の疑いがあり、弁置換術を行い、16S rDNA PCRによる解析を行った患者を対象に評価した。弁の肉眼的・病理学的検査でIEの診断が確定した患者146人を対象とした。摘出した弁のPCRは、血液・弁培養の結果と比較した。PCRは146例中34例(23%)で診断上の有益であり、弁培養よりも感度が高かった。血液培養・弁培養の両方が陰性であった38例中19例で、弁PCRが唯一の診断法であった。血液培養から皮膚常在菌が検出された23例中4例で弁PCからより原因菌の可能性が高い病原体が検出され、23例中11例は、PCRで血液培養で検出された常在菌が真の病原体として確認された。残りの8例のみが、PCRが陰性であった。
 
結論
IEで血液培養が陰性または陽性でも真の原因菌か不明な場合に、摘出した弁のPCRが有用な診断ツールとなる。
 

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(a)の「血培で皮膚常在菌」→「PCRでも皮膚常在菌」が確定するパターンもありがたいですが、
(b)や(c)のように「血培陰性またはコンタミ、弁培養陰性絵」→「真の原因菌判明」が多いのが素晴らしいです。
 Tropheryma whipplei, Coxiella burnetii, Abitrophia defectivaなど、培養が難しい菌が結構出てくることに驚きます。ドイツと日本で疫学の違いもあり、CoxellaやWhipple病がそれなりに多いんだと思いますが、日本ではここまで診断できていないだけなのかもしれません。
 
 

術後縦隔炎をエコーで診断する

 小児の心臓血管外科術後に最も起きてほしくない合併症の一つが縦隔炎です。診断が難しい(表層の感染と違い創部の変化があまり無い)、治療が難しい(再手術と長期間の静注抗菌薬投与が必要)点が特に問題です。
 診断感度は造影CTが良いのですが、被爆の問題もあり、小児では検査の敷居が高くなります。今回は、小児の心臓血管外科術後の合併症をエコーで診断できないかという研究です。埼玉小児医療センターからの報告です。
 
Ultrasound evaluation of complications after cardiovascular surgery in pediatric patients: A case series
Hosokawa T ,et al. Med Ultrason. 2020;22:108.
 
 6例のケースが紹介されています
  1. 5ヶ月男児。術後1ヶ月で合併症のないケース。
  2. 5歳男児。術後1年半で、創部が発赤し、疼痛が出現した。エコーで液体貯留を確認し、穿刺したところ血腫の診断。
  3. 生後1ヶ月男児。術後10日目で、超音波で液体貯留。CTでring-enhancementあり。穿刺したところ、血腫の診断。
  4. 生後1ヶ月女児。術後20日目で、発熱あり、超音波で胸骨前面の高エコー域と胸骨背面の液体貯留。胸骨周囲感染。
  5. 4歳女児。術後3年9ヶ月で、創部の発赤と疼痛。超音波で創部に液体貯留。切開排膿実施。
  6. 1歳男児。術後10日目で、発熱。胸骨背面に液体貯留。CTで縦隔炎の診断。

 

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縦隔炎の画像

 
 縦隔炎の症例は1例のみですが、胸骨が十分に骨化していない年齢では、縦隔炎による胸骨背面の液体貯留を超音波で捉えられることがあることが分かります。胸骨周囲の感染や血腫が判明した例もありました。胸骨の離開も縦隔炎の参考になるという、論文もあり、この所見も超音波で確認できる。しかし、術後時間が経っていない症例では、縦隔炎と術後の非特異的な液体貯留・血腫との区別が難しいのが問題です。