小児感染症科医のお勉強ノート

小児感染症を専門に診療しています。論文や病気のまとめを紹介します。

RSウイルスの流行は、検査のやり過ぎによる見せかけの流行かも(米国)

 2023年は、久しぶりのRSウイルス感染症の大きな流行がありました。人工呼吸器管理が必要な症例や通常の入院も多く、パンデミック後の呼吸器ウイルス感染の疫学が変わったことを肌で感じました。

 米国でも同じくRSウイルスの流行が報告されていますが、この論文では検査数が増えただけではないかという考察がなされています。確かに、重症例が増加していないので、そうかも知れないです。

 日本の小児科開業医の多くが、年少児の受診料を定額(いわゆるまるめ)にしているため、ウイルス検査が行われにくくなっている現状があります。そのため、定点報告数も重要ですが、更に重要なのは二次病院以上の医療機関での入院数かなと思います。

 

 

Increased Pediatric Respiratory Syncytial Virus Case Counts Following the Emergence of SARS-CoV-2 Can Be Attributed to Changes in Testing

Clin Infect Dis. 2024 Jun 14;78(6):1707-1717. 

 

 COVID-19パンデミック後の小児におけるRSウイルス感染症の増加が、主に検査の変更に起因することを示しています。

 

背景
COVID-19パンデミック初期にはRSVの流行が大幅に減少し、その後の再流行で症例数が急増しました。これに対して、「免疫負債 immunity debt」仮説が提唱されましたが、この仮説を支持する証拠は限られており、検査実施の変化の影響は十分に評価されていませんでした。

方法
32の米国小児病院で行われた342,530件のRSV関連診療と980,546件のRSV診断検査のデータを用い、多施設の後ろ向き解析を行いました。中断時系列分析を用いて、パンデミックに関連するRSV患者および検査量の変化を推定し、入院、集中治療、人工呼吸器使用を必要とする患者の割合の変化を定量化しました。

 

結果
- RSV患者数の増加:2021-2023年にはパンデミック前と比較してRSV患者数が2.4倍に増加し、RSV検査数は18.9倍に増加しました 。
- 年齢の変化:RSV検査を受けた患者の年齢が中央値で8.6ヶ月から35.1ヶ月に増加しました 。
- 臨床的重症度の低下:入院、集中治療、人工呼吸器使用を必要とする患者の割合がすべての年齢層で有意に減少しました 。
- 重症例が増加していない:重症RSV症例数はパンデミック前後で安定していました。

 

結論
RSV症例の増加はウイルスの流行の増加によるものではなく、検査の増加によるものである可能性が高い。これにより、「免疫負債」仮説を再評価する必要があり、サーベイランス方法(検査の閾値)が変化する場合の検査母数の考慮が重要です。

 

この論文は、パンデミックの影響で検査が増加し、それがRSV感染症の症例数の増加として現れたことを示しており、免疫負債仮説の再評価と検査母数の重要性を強調しています  。

 

Monthly respiratory syncytial virus test volume (A), patient volume (B), and test positivity (C). Black dots signify observed values, with model fits in magenta. Gray rectangles denote alternating years (from July–July). D, Monthly patient volume from April 2019 to July 2023. Observed patient volume is compared to simulated patient volume under test volumes predicted via pre-pandemic testing data. Dots signify observed values, with model fits as lines. The prediction interval depicts patient volumes predicted from pre-pandemic patient volumes. A–D, Dashed lines delineate the end of the pre-pandemic phase and the start of the post-emergence phase.

 パンデミック後、RSウイルス検査数(A)が増加し、患者数(B)が増加しているが、陽性率(C)は低下している。

 

Proportion (A) and volume (D) of patients with a diagnosis of respiratory syncytial virus (RSV) admitted from the ED. Proportion (B) and volume (E) of inpatients with a diagnosis of RSV admitted to the ICU or NICU. Proportion (C) and volume (F) of inpatients with a diagnosis of RSV mechanically ventilated. A–F, Black dots signify observed values, with model fits in magenta. Gray rectangles denote alternating years (from July to July). Dashed lines delineate the end of the pre-pandemic phase and the start of the post-emergence phase. Data in the interim period are not shown. Abbreviations: ED, emergency department; ICU, intensive care unit; NICU, neonatal intensive care unit.

 救急外来からの入院率(A)は低下しているが、患者数(D)は変わらない

 ICU入院率(B)は低下しているが、患者数(E)は変わらない

 人工呼吸器管理を要する率(C)は低下しているが、患者数(F)は変わらない

 

 このデータからは、やはり検査数の増加により、軽症例への検査数の増加による、見せかけのRSウイルスの流行が起きていたことが予想されます。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

ESBL産生菌による尿路感染症の治療(ESPIDより)

ESBL産生大腸菌および肺炎桿菌による尿路感染症の治療

 ESBL産生菌は、日本でも比較的多く見ることのある耐性菌です。大腸菌やクレブシエラ(肺炎桿菌)に多いです。当院でも大腸菌の約10%がESBL産生菌です。
 この論文は、ESBL(拡張スペクトラムβ-ラクタマーゼ)産生大腸菌および肺炎桿菌による尿路感染症(UTI)の治療に関する最新の知見をまとめたものです。
 重症には、メロペネム。非重症例では、セフメタゾールやアミノグリコシドという分け方が、日本ではよく行われていると思います。このESPID(ヨーロッパ小児感染症学会のReview)でも矛盾はないようです。
 

Treatment of Urinary Tract Infections Caused by ESBL-producing Escherichia coli or Klebsiella pneumoniae.
Pediatr Infect Dis J. 2019 Dec;38(12):e332-e335.

 

ESBL産生大腸菌および肺炎桿菌による尿路感染症の治療

 この論文は、ESBL(基質拡張型β-ラクタマーゼ)産生大腸菌および肺炎桿菌による尿路感染症(UTI)の治療に関する最新の知見をまとめたものです。

背景

  • UTIは、一般的にグラム陰性菌である大腸菌や肺炎桿菌によって引き起こされます。
  • ESBL産生菌は、新しいβ-ラクタム系抗菌薬を含む多くの抗菌薬に耐性を示します。
  • ESBL遺伝子はプラスミド上に存在し、他の菌株へ伝播することが可能です。

ベータラクタマーゼとESBLの分類

  • ベータラクタマーゼは、構造または機能的特性に基づいて分類されます。
  • ESBL産生菌は、第三世代セフェムやモノバクタムにも耐性を持ちます。

流行状況

  • ESBL産生菌によるUTIの発生率は地域によって異なり、アフリカや東南アジアでは高い一方、アメリカでは低い傾向にあります。
  • 特に、抗菌薬の使用歴や低年齢がESBL産生菌による感染症のリスク要因とされています。

診断と検出

  • 第三世代セフェムに耐性を示すすべての腸内細菌科細菌は、ESBL産生の有無に関してを検査するべき。
  • ESBL産生菌は、クラブラン酸存在下で第三世代セフェムを加水分解しないことから鑑別できる。

治療選択肢

  • カルバペネム: 重症例や院内感染の場合に最も信頼性の高い治療薬。一方、カルバペネム産生菌の発生を防ぐため、慎重に使用する必要があります。
  • ピペラシリン・タゾバクタムおよびセフェピム: ESBL産生大腸菌には効果的な場合があるが、肺炎桿菌には効果が限られる。
  • アミノグリコシドおよびキノロン抗生物質: コア耐性を持つことが多いが、アミカシンは有効な場合がある。
  • 再登場する抗生物質: ホスフォマイシンやニトロフラントインなどの古い抗菌薬も選択肢として再評価されています。
  • 新規および開発中の抗生物質: セフトリアキソン・アビバクタム、セフタジジム・アビバクタムなどが研究中です。

治療の考慮事項

  • 最適な治療法の選択は、重症度や感受性試験に基づくべきです。
  • 非カルバペネム抗生物質も適切な場合があり、特に非複雑性UTIには有効です。
  • 感染症の管理には、感受性試験結果に基づいた治療の修正が必要であることが示唆されています。

     非重症例では、セファマイシン(セフメタゾール)が含まれています。

結論

  • ESBL産生大腸菌および肺炎桿菌によるUTIの発生率は増加していますが、治療法の選択にはリスク要因と感受性試験結果を考慮する必要があります。
  • 重症例にはカルバペネムが重要ですが、軽症例には他の抗菌薬も検討されるべきです。
  • さらに臨床研究を進めることで、これらの感染症に対する適切な治療ガイドラインの策定が期待されます。

再発性UTIの予防に効果的な膣内プロバイオティクス投与

 小児でも、UTIを再発する例には時々苦労します。小児例では多くは、膀胱尿管逆流(VUR)などの尿路奇形や神経因性膀胱などの神経疾患が背景にあることが多いです。ST合剤を予防に用いますが、早々にST耐性菌が尿に保菌されるようになり、予防内服の効果が低くなります。 
 
 この論文は、「再発性尿路感染症(UTI)の予防における経口/膣内プロバイオティクス投与の効果:ランダム化二重盲検プラセボ対照試験」というタイトルで、再発性UTIの予防におけるプロバイオティクスの効果を評価しています。
 
 Chat GPTのまとめを、追記したり、訂正しています。
Effectiveness of Prophylactic Oral and/or Vaginal Probiotic Supplementation in the Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.
Clin Infect Dis. 2024 May 15;78(5):1154-1161.
背景
 抗菌薬の広範な使用により、抗菌薬に対する耐性が広がっており、抗菌薬によらない戦略、特にプロバイオティクスによる予防が注目されています。本研究は、経口および膣内のプロバイオティクス投与が再発性UTIの予防に効果的かどうかを評価しています。
 
方法
- デザイン: ランダム化二重盲検プラセボ対照試験
- 対象: 過去に再発性UTIの履歴を持つ174名の閉経前女性
- グループ:
- G1: プラセボ(経口プラセボ+膣内プラセボ
- G2: 経口プロバイオティクス(経口乳酸菌とビフィズス菌+膣内プラセボ
- G3: 膣内プロバイオティクス(経口プラセボ+膣内乳酸菌)
- G4: プロバイオティクスの組み合わせ(経口プロバイオティクス+膣内プロバイオティクス)
- 追跡期間: 1年間
- 評価項目: 4ヶ月および12ヶ月のUTIの発症率、UTI再発までの期間、参加者による全体的な改善の評価
 
結果
- UTIの発症率(4ヶ月時点):
- G1: 70.4%
- G2: 61.3%
- G3: 40.9%
- G4: 31.8%
- UTIの再発回数(4ヶ月時点):
- G1: 平均2.1回
- G2: 平均1.63回
- G3: 平均1.06回
- G4: 平均1.07回
- 最初のUTI再発までの期間:
- G1: 平均69.3日
- G2: 平均71.9日
- G3: 平均123.8日
- G4: 平均141.8日
 

結論
- 膣内プロバイオティクス単独または経口プロバイオティクスとの併用は、再発性UTIの予防に効果的であることが示されました。
- プロバイオティクスの補給は、副作用が少なく、参加者によってよく耐えられました。
 
論文の重要点
- プロバイオティクスの使用は、再発性UTIの予防において有望な選択肢であること。
- 膣内プロバイオティクスの使用は、再発性UTIの発症率と再発回数の両方を有意に減少させることが示された。
- 経口および膣内のプロバイオティクスの組み合わせは、さらに効果的である可能性があること。
 
この論文は、再発性UTIの非抗菌薬治療としてのプロバイオティクスの有効性を支持するものであり、臨床的に重要な知見を提供しています。
 

小児の呼吸器ウイルス感染症のPCR検査結果解釈

 呼吸器病原体のマルチプレックスPCR検査のFilmArrayが導入されてから、ライノ・エンテロウイルスが検出される割合が非常に多く、びっくりしています。実際に感染してから、PCR検査陽性が続くというケースは、新型コロナウイルスで嫌ほど経験していましたが、他のウイルスでも同様みたいです。特に、ボカウイルスとライノ・エンテロウイルスで多いようです。
 今回の記事から、Abstractを要約する形式から、Chat GPT4oを使用して、サマリーを作成するようにしました。クオリティが高いです。
 
Factors Associated With Prolonged Respiratory Virus Detection From Polymerase Chain Reaction of Nasal Specimens Collected Longitudinally in Healthy Children in a US Birth Cohort.
J Pediatric Infect Dis Soc. 2024 Mar 19;13(3):189-195. 
背景
 呼吸器ウイルスは小児の急性呼吸器感染症(ARI)の大きな原因であり、特に生後早期には大きな疾病負担をもたらします。本研究は、健康な小児を対象とした米国の出生コホートで、縦断的に収集された鼻腔検体を用いたPCR検査によるウイルス検出の持続期間に関連する要因を調査したものである。
 
方法
- コホート: PREVAIL(Pediatric Respiratory and Enteric Virus Acquisition and Immunogenesis Longitudinal)コホートは、2017年から2018年にかけて、シンシナティ地域で健康な母子ペアを対象に実施された。
- データ収集: 毎週、母親が自宅で小児の鼻腔をスワブで擦過して検体を収集し、研究所に送付する。鼻腔サンプルはLuminex Respiratory Pathogen Panelを使用してPCR検査を実施。
- 症状調査: 毎週の調査により、発熱や咳などの呼吸器症状の有無を確認。
 
結果
- 検体分析: 101人の参加者のサブコホートから、合計1489件のウイルスが検出された。
- 持続感染の割合: ウイルス感染全体の23.4%で4週間以上の持続感染が観察された。特にヒトボカウイルス(39%)、ライノウイルス/エンテロウイルス(33%)で高率だった。
- 関連要因: 初回感染と他の呼吸器ウイルスとの同時感染が持続感染と有意に関連していた。年齢、性別、症状の有無は関連しなかった。
 
結論
健康な小児におけるウイルス検出の持続期間は病原体によって異なる。ヒトボカウイルスやライノウイルス/エンテロウイルスで特に長い傾向があった。初回感染と同時感染は持続感染と関連していた。持続感染の免疫学的基盤を評価することで、ウイルスの検出期間のダイナミクスをより理解する必要がある。
 
重要なポイント
1. 初回感染と同時感染: 持続感染に関連し、特にヒトボカウイルスとライノウイルス/エンテロウイルスで顕著。
2. 症状の有無: 持続感染の有無と関連せず。
3. 臨床的意義: ウイルス検出の持続期間の特性は、感染制御や医療処置などのタイミングに影響を与える。
 
臨床的および研究への影響
 この研究の結果は、小児の呼吸器ウイルス感染症の診断と管理において重要な情報を提供し、PCR検査結果の解釈を助けることになる。特に無症候性または症状がない患者での陽性検査結果の解釈に有用であり、感染予防策や医療処置のタイミングに関する理解を深める。
 

小児の微小変化群ネフローゼ症候群の原因の一つが抗ネフリン抗体

 小児で多いネフローゼ症候群は、微小変化群と言われるタイプです。大量のステロイドを使用し、しかも、再発が多く、とても苦労します。しかし、原因不明(特発性)と言われ、最近ではリツキシマブが使用されるようになっています。微小変化群の(少なくとも一部の)原因が明らかになりました。抗ネフリン抗体という自己抗体が、ポドサイトの膜の間に沈着して、ネフローゼを引き起こすようです。
 NEJMでマウス実験のデータなどが掲載されるのは稀ですが、小児科医にとっては激アツの論文です。
 今後、更に研究が進んで、治療につながると素晴らしいと思います!
 
Autoantibodies Targeting Nephrin in Podocytopathies.
N Engl J Med. 2024 May 25. doi: 10.1056/NEJMoa2314471.
Epub ahead of print. PMID: 38804512.
 
背景
成人における微小変化群および原発性巣状分節性糸球体硬化症は、小児における特発性ネフローゼ症候群とともに、ネフローゼ症候群を引き起こす免疫介在性ポドサイトパチーである。ネフリンに対する自己抗体が微小変化群患者で見つかっているが、その臨床的および病態生理学的役割は不明である。
方法
われわれは多施設共同研究を行い、微小変化群、巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、IgA腎症、ANCA関連糸球体腎炎、ループス腎炎などの糸球体疾患を有する成人、および特発性ネフローゼ症候群の小児と対照群における抗ネフリン自己抗体を解析した。また、実験マウスモデルを作成した。
結果
539人の患者(成人357人、小児182人)と117人の対照者を対象とした。成人では、抗ネフリン自己抗体が105例中46例(44%)の微小変化群、74例中7例(9%)のprimary focal segmental glomerulosclerosisで認められたが、他の疾患の患者ではまれであった。特発性ネフローゼ症候群の小児182人のうち、94人(52%)に抗ネフリン抗体が検出された。免疫抑制療法を受けていない微小変化群または特発性ネフローゼ症候群のサブグループでは、抗ネフリン抗体の陽性率は、それぞれ69%と90%であった。試験開始時および追跡調査期間中、抗ネフリン抗体価は、疾患の活動性と相関していた。抗ネフリン抗体をにより、マウスはネフローゼ症候群、微小変化群に類似した表現型を発症し、ポドサイトの細隙膜へIgGが沈着し、ネフリンのリン酸化、および重度の細胞骨格の変化が誘発された。
結論
この研究では、血液中の抗ネフリン抗体は、微小変化群または特発性ネフローゼ症候群の患者に多くみられ、疾患活動性のマーカーであると考えられた。細隙膜にIgGが沈着し、ポドサイトの機能障害が出現し、ネフローゼ症候群を誘発することが示された。
 
Cが小児です。コントロール(対照群)では抗ネフリン抗体はほぼ全員陰性ですが、INS(特発性ネフローゼ症候群)では、半分程度が陽性。更に、ネフローゼ状態(大量の蛋白尿が出ている状態)では陽性率がより高くなります。IS(免疫抑制薬)なしでは、更に陽性率が高くなります。
 
動物実験でも、ネフリン抗体を作らせると、ネフローゼ症候群を発症しますし、電子顕微鏡でも微小変化群ネフローゼと同じような病理像が得られるようです。