小児感染症科医のお勉強ノート

小児感染症を専門に診療しています。論文や病気のまとめを紹介します。

メタアナでは、ステロイドは腎瘢痕形成を予防するかも

 先程の論文が出て、その後、メタアナリシスが実施されました。
 5つの論文が解析対象になりました。どの論文も単独では、ステロイドは腎瘢痕形成を有意に抑制はしないという結論でしたが、不思議なことに、メタアナリシスでは、「ステロイドは有意に腎瘢痕形成を抑制する」という事になりました。
 毛利家の三本の矢みたいなもので、1本では折られる(弱いエビデンス)けど、いくつも合わせると折れない強いエビデンスになるということです。
要点
腎盂腎炎にステロイドを使用すると、腎瘢痕形成が軽減される可能性がある。
・適切な薬剤や期間については、研究による差がある。
 
 
The efficacy and safety of corticosteroids in pediatric kidney scar prevention after urinary tract infection: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.
Pediatr Nephrol. 2023 Dec;38(12):3937-3945.
 
背景
 小児期の急性腎盂腎炎(APN)は腎臓の瘢痕化につながる可能性があり、永久的な腎障害の主な原因の一つである。発熱性尿路感染症(UTI)に感染した後の腎瘢痕形成の発生率は2.8~15%と報告されており、UTIを3回以上繰り返すとその割合は28.6%に上昇する。副腎皮質ステロイドは、腎臓の瘢痕形成予防と尿中サイトカインレベルの低下に関与している可能性がある。小児APN患者における腎瘢痕形成の抑制における副腎皮質ステロイド投与の有用性が、ランダム化比較試験(RCT)で検討されているため、メタアナリシスを行った。
 
目的
このメタアナリシスの目的は、小児APN患者における腎瘢痕形成における副腎皮質ステロイド投与の有効性と安全性に関して、エビデンスを提供することである。
 
データソース
主要なデータベース(PubMed/MEDLINEおよびScopus)を用いて、APN患児における腎瘢痕形成の予防における副腎皮質ステロイドの補助投与の有効性および安全性を調査したRCTについて、2022年10月12日までの文献検索を行った。リスク比と95%信頼区間を二項対立転帰に用いた。
 
結果
小児APN患者918例を対象とした5件のRCTが本試験に組み入れられた。副腎皮質ステロイドは、菌血症、入院期間の延長、尿路感染症の再発などの有害事象のリスクを増加させることなく、腎瘢痕化を統計学的に有意に減少させた(95%CI 0.42-0.95、p = 0.03)。
 
限界
サンプルサイズ(n = 498)、使用したステロイド製剤の違い(メチルプレドニゾロンまたはデキサメタゾン)、ステロイド製剤の投与経路(静脈内投与または経口投与)、投与日数の違い(3日間または4日間)に関して、一致しなかった。
 
結論
ステロイド投与は、小児APNにおける腎瘢痕の軽減に有益な効果をもたらすようである。
 
 
Fig. 3
 

ステロイドは小児の腎瘢痕形成を予防するか?

 今日も、ヨーロッパ小児感染症学会(ESPID2024)でいろんな発表を聞いています。特に、若手が企画した「感染症ステロイド」というシンポジウムは、色んな意味で興味深かったです。

 内容ももちろん良かったですが、30代くらいの若手が企画を作り、コーディネート・プレゼンターをやる、たまたまかもしれませんがコーディネーター3人と発表者5人はすべて女性でした。参加者も女性の方が多かったと思います。

 日本の学会も、若手にやらせてみる、もっと女性が参加しやすい工夫(託児所だけでなく、年齢ごとにキッズクラブみたいな子供向けアクティビティをやってみるとか)が必要なんじゃないかと感じます。

 そこで紹介されていた論文です。「腎盂腎炎に、ステロイドを使用すると、腎瘢痕形成は減るか??」です。

 

要点
腎盂腎炎にデキサメタゾンを用いても、腎瘢痕は減らなかった
・ただし、サンプルサイズの問題で、現状で「無効」とも言いにくい。
・しかし、この研究が、メタアナリシスにつながる(結果は次の記事で)。

 

Dexamethasone to prevent kidney scarring in acute pyelonephritis: a randomized clinical trial.
Pediatr Nephrol. 2022 Sep;37(9):2109-2118. 
 
背景: 尿路感染症(UTI)は小児期によくみられる細菌感染症のひとつであり、長期にわたる合併症を伴うこともある。我々は、小児の急性腎盂腎炎(APN)後の腎瘢痕形成に対してデキサメタゾンの効果を評価することを目的とした。
 
方法: 多施設共同、前向き、二重盲検、プラセボ対照、無作為化臨床試験(RCT)である。APNと診断された生後1ヵ月から14歳までの小児を、ステロイドデキサメタゾン0.30mg/kg/日)を1日2回静脈内投与する群とプラセボを3日間投与する群に無作為に割り付けた。遠隔期(急性期エピソードから6ヵ月以上経過してから)に、テクネチウム(DMSA)シンチグラフィーを行い、腎瘢痕が残存するかを評価した。腎瘢痕の危険因子(膀胱尿管逆流、腎先天奇形、尿管拡張)も評価した。
 
結果: 91人が追跡調査を終了した。最終的にデキサメタゾン群49人、プラセボ群42人となった。両群ともベースラインの特徴は、ほぼ同じであった。20人の参加者に、発症後6ヵ月以降に腎瘢痕の残存を認めたが、その発生率には群間差はなかった(デキサメタゾン群22%、プラセボ群21%、p=0.907)。発症初期に実施したDMSAにおける腎障害の重症度(β=0.648、p=0.023)とプロカルシトニン値(β=0.065 p=0.027)は、瘢痕の発生を有意に関連した。膀胱尿管逆流グレードと瘢痕形成も有意な傾向を示したが(β=0.545、p=0.054)、デキサメタゾン治療は影響を示さなかった。
 
結論: デキサメタゾンは、小児のAPNにおいて瘢痕形成のリスクを減少させる効果を示さなかった。小児のAPNにおいて副腎皮質ステロイドを併用を推奨する根拠はない。しかし、本研究は、予測されたサンプルサイズと予想された瘢痕形成が達成されなかったため、限界がある。

 

 

 

Fig. 2

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

フランスでの細菌性髄膜炎の状況

 これも、ヨーロッパ小児感染症学会(ESPID2024)で紹介された論文です。アブストラクトの内容より重要な内容があるので、グラフで紹介します。
 
 細菌性髄膜炎は、小児において、非常に重篤な病気ですが、ヒブワクチンと肺炎球菌ワクチンの導入により、とても少なくなりました。特に日本は髄膜炎菌による重症感染症が少ないので、小児科臨床で髄膜炎菌に出会うことはかなり稀です。ということで、小児科専門医になるまでに一度も髄膜炎を見たこと無いというケースもあります。
 
要点
・MenBワクチンによりMenB髄膜炎は減った。
・MenC髄膜炎は、ワクチン無しで、勝手に減っている。
・肺炎球菌ワクチンをPCV7→PCV13に変えたら、肺炎球菌髄膜炎も減った。(ワクチン接種率の上昇も要因かも)
・その後、リバウンドした。
・Hib髄膜炎は、ワクチン回数を1回減らし、種類を変えたら、増えてしまった。
 
Vaccine-preventable Pediatric Acute Bacterial Meningitis in France: A Time Series Analysis of a 19-Year Prospective National Surveillance Network.
Pediatr Infect Dis J. 2024 Jan 1;43(1):74-83.
 
背景
 フランスでは、Hibワクチン、肺炎球菌結合型ワクチン(PCV)、および髄膜炎菌血清群C(MenC)ワクチン接種が実施されてきた。これらの介入は接種率などが異なるため、ワクチンで予防可能な急性細菌性髄膜炎(ABM)の疫学を混乱させている。
 
方法
 フランスのプロスペクティブサーベイランスネットワークのデータを解析した(推定全国カバー率:61%)。259の小児科入院施設で登録された15歳以下の小児のABMを対象とした。2001年から2020年まで、ワクチンの効果を推定した。
 
結果
 髄膜炎菌(35.0%)、肺炎球菌(29.8%)、Hib(3.7%)による7,186例が解析対象となった。MenCワクチン接種前と接種後の傾向を比較すると、髄膜炎菌ABM全体では変化はなく、MenCによるABMは減少した(-0.12%/月、95%CI:-0.17~-0.07、P<0.001)。MenBによるABMは、ワクチン接種プログラムなしでも減少していたが(-0.43%/月、95%CI:-0.53~-0.34、P<0.001)、髄膜炎菌ABMの68.3%はMenBであった。肺炎球菌によるABMは、PCV7開始後も変化は認められなかった。PCV13へ切り替え後に有意に減少した(-0.9%/月、95%信頼区間:-1.6~-0.2%、P = 0.01)。2014年5月以降は、リバウンドが起こり(0.5%/月、95%CI:0.3~0.8%、P<0.001)、89.5%が、PCV13に含まれない血清型であった。Hib ABM発症率は2017年6月以降増加していた。
 
結論
 フランスにおけるPCV7およびMenCワクチン導入は、ワクチン接種が遅く、接種率も低かったため、ABMを減らさなかった。しかし、PCV13への切り替えとともに、接種率が向上し、ABMは減少した。MenBと次世代PCVがフランスにおけるABM発症の大部分を予防できる可能性を示唆している。
 
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 髄膜炎菌は、順調に低下しています。
 
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・肺炎球菌髄膜炎は、PCV7導入後、あまり減りませんでしたが、PCV13にしてから、減りました。しかし、2014年以降、非ワクチン株によるリバウンドが見られます。
・Hibに関しては2017年以降、増加しています。Late Hibワクチンということで、ワクチンの中身を変えたようですが、それ以上にワクチン回数が3+1回から、2+1回に変更された影響があるように感じます。

麻疹排除後の抗体価の減少

 今は、ヨーロッパ小児感染症学会でデンマークに来ています。コロナ前の2019年に来て以来、久しぶりのヨーロッパを楽しんでいます。5年間の間に、色々な進歩があり、キャッチアップしています。

 

 学会で紹介されていた論文の一つです。

 平成27年に日本も麻疹排除国になりました。しかし、今も年に数件、海外からの持ち込み麻疹の感染があります。これまでは、日本では麻疹に感染した人の割合が多かったですが、今後は麻疹ワクチンのみ接種し麻疹に感染していない人の割合が多くなります。また、麻疹ウイルスへの曝露も減少するため、ワクチン後のブースター効果がほぼ期待できません。「ワクチンの免疫が時間とともに減少するのでは??」と以前から疑問でした。

www.mhlw.go.jp

 

 この論文では、麻疹ワクチン接種後、自然感染後の麻疹の抗体価を評価し、減少する割合を見ています。

要点
・麻疹ワクチン2回接種後、経時的に抗体価は低下する。
・しかし、抗体価陰性になることはあまりなく、麻疹感染の予防効果は持続することが予想される。

 

In Elimination Settings, Measles Antibodies Wane After Vaccination but Not After Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis.
J Infect Dis. 2022 Sep 28;226(7):1127-1139.
 
背景
 麻疹排除が達成された環境において、麻疹に対する液性免疫(抗体価)が、既感染者やワクチン接種者で減弱するかを評価するため、系統的レビューを行った。
 
方法
 16件822件の引用文献をスクリーニングした。野生株麻疹に曝露された集団から得られた9件の論文と、ワクチン接種を受けた集団から得られた16件の論文で、組み入れ基準を満たすものを同定した。
 
結果
 線形回帰を用いたところ、麻疹含有ワクチン(MCV)を2回接種した集団では、抗体価の平均力価(GMT)がワクチン接種後には、接種後1-5年間は1年あたり121.8mIU/mL(95%信頼区間[CI]、-212.4~-31.1)有意に低下した。 その後、5-10年では53.7mIU/mL(95%CI、-95.3~-12.2)、10-15年では33.2mIU/mL(95%CI、-62.6~-3.9)、15-20年では24.1mIU/mL(95%CI、-51.5~3.3)の低下が見られた。MCVの1回接種後または野生株感染後には、経時的なGMTの減少は認めなかった。MCV接種後、野生株感染後ともに、抗体陽性者の経時的減少は認めなかった。
 
結論
 ワクチン接種集団における麻疹抗体の減衰は、麻疹排除の計画において考慮すべきである。
 
Geometric mean titer (GMT) in populations previously infected or vaccinated. For those previously infected with wild-type measles, linear regression of the relationship between (a) GMT and time since elimination is shown. In individuals previously vaccinated, we show linear regression of the relationship between (b) GMT and time since vaccination for 1 dose of measles-containing vaccine (note that we reported plaque reduction neutralization test GMT results in favor of enzyme immunoassay results for Kontio et al [45]), modeled linearly. (c) shows the GMT and 2 doses of measles-containing vaccine, modeling time since dose 2 as a natural log transformation. Regressions are weighted by sample size with the size of the circle correlating to the sample size. CI, confidence interval.
 この図のCが、麻疹ワクチン2回接種後の抗体価です。確かに経時的に抗体価は低下していますが、麻疹感染を予防するためのしきい値の125 mIU/mLは下回らないことがわかります。ちなみにAが野生株麻疹感染後です。なぜ、時間経過とともに抗体価が上昇するのかはよくわからないと書かれています。

 

 同じくCがワクチン2回接種後です。15年以上経過しても、ほとんどの人が抗体価陽性のままです。
 

マラリアもモノクローナル抗体で予防する時代

 熱帯熱マラリアは、非常に怖い感染症です。海外渡航が再び活発になり、日本の病院でも偶発的にマラリアの患者さんが来院するというケースも増えるかと思われます。

 マラリアに関しては、あまりワクチンの開発が難航しており、あまり効果が高くありません。旅行者のように、一定期間の渡航であれば、予防内服もできるのですが、マラリア流行地に居住している人にとって、予防内服はなかなか難しい対策です。

 

www.niid.go.jp

 

 今回紹介するのは、熱帯熱マラリアに対するモノクローナル抗体が、小児にも使用でき、予防効果が高かったという報告です。シーズン1回の注射で効果が持続するのであれば、予防内服より良い選択肢かなと感じます。

 モノクローナル抗体による感染症予防は、RSウイルスに対するシナジスがすでに用いられています。シナジスは価格が高いのですが、L9LSの価格はどうなるのでしょうか?

 

Subcutaneous Administration of a Monoclonal Antibody to Prevent Malaria.
N Engl J Med. 2024 May 2;390(17):1549-1559.
 
背景
 モノクローナル抗体L9LSの皮下投与は、成人の第1相臨床試験において、マラリア感染の予防効果があった。熱帯熱マラリアが流行している地域で、モノクローナル抗体を皮下投与することで、小児の熱帯熱マラリア感染を予防できるかについてエビデンスはなかった。
 
方法
 本研究はアフリカのマリで実施した第2相試験である。6~10歳の小児を対象に、6ヵ月間のマラリア流行期にL9LSを皮下投与して、安全性と有効性を評価した。研究前半で、成人に3種類の投与量で安全性が評価され、小児に2種類の投与量が評価された。研究後半では、小児をL9LS 150mg、L9LS 300mg、またはプラセボが投与される群に各々1:1:1の割合で無作為に割り付けた。主要エンドポイントは、少なくとも2週間ごとに24週間実施された血液塗抹検査で検出された熱帯熱マラリア感染であった。副次的エンドポイントは、time-to-event解析で評価したマラリア発症エピソードとした。
 
結果
 研究前半で、安全性に関する懸念は確認されなかった。後半では、225人の小児が無作為化を受け、75人の小児が各群に割り付けられた。熱帯熱マラリア感染は、150mg群で36例(48%)、300mg群で30例(40%)、プラセボ群で61例(81%)にみられた。熱帯熱マラリア感染に対するL9LSの有効性は、プラセボと比較して、150mg群で66%(95%CI、45~79)、300mg群で70%(95%CI、50~82)であった(P<0.001)。臨床的マラリア発症に対する有効性は、150mg群で67%(95%CI、39~82)、300mg群で77%(調整後95%CI、55~89)であった(P<0.001)。
 
結論
 小児へのL9LSの皮下投与は、6ヵ月間にわたり熱帯熱マラリア感染および臨床的マラリアに対する予防効果を示した。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov