小児感染症科医のお勉強ノート

小児感染症を専門に診療しています。論文や病気のまとめを紹介します。

小児の虫垂炎は、保存的治療でいけるか?

 かつては、急性虫垂炎(いわゆる盲腸)は、小児の緊急手術が必要な疾患の代表でした。小児科医になりたての頃は、いかに早く診断することが重要で、早く外科の先生に紹介して、早く虫垂切除術をしてもらうことが、患者の予後を良くすると信じていました。
 しかし、医師5年目くらいから、抗菌薬で保存的治療(いわゆる薬で散らす)を第一選択とする病院で勤務し、「虫垂炎は、手術しなくても結構大丈夫だな」と思うようになりました。
 色々、論争があり、施設により方針も違うテーマですが、最近の主流は、まずは保存的治療を行い、時間をおいてから虫垂切除術(interval appendectomy)を行うようです。
 今回紹介する論文は、米国の施設で、合併症のない虫垂炎を保存的治療したとき、成功率と、日常生活ができなくなる日数を手術と比較しました。
 
要点
・保存的治療の成功率は、67.1%。(1年間のうちに虫垂切除術をしない割合)
・日常生活できなくなる日数は緊急手術の方が長い。
 
Association of Nonoperative Management Using Antibiotic Therapy vs Laparoscopic Appendectomy With Treatment Success and Disability Days in Children With Uncomplicated Appendicitis
JAMA . 2020 Aug 11;324(6):581-593. doi: 10.1001/jama.2020.10888.
 
はじめに
 合併症のない小児虫垂炎において、抗菌薬による保存的治療により、手術よりも通常の日常生活ができない期間が減る可能性がある。
 
方法
 合併症のない小児虫垂炎において、保存的治療の奏効率を明らかにする。また、治療に関連した障害、満足度、健康に関連したQOL、合併症を、保存的治療と手術との間で比較する。2015年5月から2018年10月に、米国7州の10ヶ所の三次小児病院で治療を受けた7-17歳の合併症のない虫垂炎の小児1068人を対象とした。多施設非ランダム化比較介入研究で、2019年10月まで1年間のフォローアップを行った。対象となった1209人のうち、1068人が研究に登録した。治療介入は 抗菌薬による保存的治療(非手術群、n=370)または緊急(入院12時間以内)の腹腔鏡下虫垂切除術(手術群、n=698)とし、患者および家族が各治療法を選択した。主要アウトカムは、障害日数(虫垂炎関連のケアが必要になり、通常の活動のすべてに参加できなかった日数)と、保存的治療の奏功率(最初に保存的治療を受けた後、1年間の間に虫垂切除術を受けなかった割合)とした。
 
結果
 登録された1068名の患者(年齢中央値12.4歳、女児38%)のうち、370名(35%)が保存的治療を選択し、698名(65%)が手術を選択した。合計806名(75%)が追跡調査可能であった。追跡可能であったのは、非手術群284例(77%)、手術群522例(75%)。非手術群の患者は、より若く(年齢中央値、12.3歳 vs 12.5歳)、黒人(9.6% vs 4.9%)または他の人種(14.6% vs 8.7%)が多く、学士号を持つ保護者(29.8% vs 23.5%)の割合が高く、超音波診断(79.7% vs 74.5%)が多くみられた。発症1年後までの保存的治療の成功率は67.1%(96%CI、61.5%-72.31%、P = 0.86)であった。保存的治療は、手術よりも 1 年間の障害日数が有意に少なかった(調整平均、6.6 日 vs 10.9 日;平均差、-4.3 日(99% CI,-6.17~-2.43;P < 0.001))。
 
結論
 合併症のない小児の虫垂炎において、抗菌薬による保存的治療は、成功率が 67.1%であり、緊急手術を行う場合と比較し、1 年後の障害日数が有意に少なかった。しかし、追跡可能で症例が少なく、成功率として事前に規定した閾値との比較では、統計的に有意ではなかった。

 

対象患者
7-17歳
合併症のない虫垂炎の定義
虫垂の直径が1.1cm以下
膿瘍・糞石が無い
蜂窩織炎虫垂炎ではない
(壁構造が保たれている)
WBC 5000-18000/μL
腹痛発症から48時間以内に抗菌薬投与開始
除外基準
慢性的に間欠的な腹痛がある
汎発性腹膜炎の所見がある
妊娠反応陽性
意思疎通が困難(重度知的発達障害など)

 

治療レジメン
・入院の上、24時間以上抗菌薬を静脈内投与する
・ピペラシリン・タゾバクタムを選択する
ペニシリンアレルギーでは、シプロフロキサシン+メトロニダゾールを選択
・臨床症状が改善傾向かつ治療開始12時間以上経過してから経口摂取開始
・通常の食事ができたら、アモキシシリン・クラブラン酸(アレルギーではシプロフロキサシン+メトロニダゾール)内服に変更する
・合計治療日数は7日間

日本の現状と比較すると、経口抗菌薬に変更するのが早すぎる気もします。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

小児の下気道感染症(肺炎を除く)に抗菌薬投与の意義は無い

 小児の下気道感染症に抗菌薬を出すのかは、小児科医の永遠(?)のテーマです。「抗菌薬を出さずに治る子も多いけど、そのまま肺炎で入院になる子もいるよ」というのが実感なのですが、そもそも抗菌薬を出せば肺炎で入院になる子が減るのか?ということが重要だと思います。

 (抗菌薬を出して入院しても、しょうがなかったと諦めがつきますが、抗菌薬出さずに入院してしまうと、後悔する気持ちはとても良くわかります。)

 

 この研究は、英国のプライマリケア(開業クリニック)で、肺炎までは疑わない下気道感染症(いわゆる気管支炎)に、アモキシシリンを処方した結果、症状の改善が早くなるかを検討した研究です。研究デザインは、ランダム化比較試験でよくできていますが、プライマリケアでの検討ですので、「肺炎で無い」判断は臨床医によります(画像的には判断していません)。

 結果として、アモキシシリンを処方しても、中等症以上のそれなりにつらい症状が続く期間は、プラセボと差がなかったというものでした。

 結論としては、肺炎を疑うほど状態が悪くない場合には、抗菌薬を処方せずに経過観察することが妥当と言えます。

 

Antibiotics for lower respiratory tract infection in children presenting in primary care in England (ARTIC PC): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial 
Lancet . 2021 Oct 16;398(10309):1417-1426.
 
背景
 薬剤耐性菌は、世界的な公衆衛生上の脅威である。合併症のない下気道感染症(LRTI)を発症した小児に抗菌薬が処方されることは非常に多いが、抗菌薬の有効性に関するランダム化比較試験によるエビデンスはほとんどない。ARTIC PCでは、プライマリケアで合併症のないLRTIを発症した小児において、アモキシシリンにより有症状期間が短縮するかどうかを評価した。
 
方法
ARTIC PCは、イングランドの56のクリニックで行われた二重盲検無作為化プラセボ対照試験である。対象は、プライマリケアにおいて、臨床的に肺炎までは疑われないが、感染症由来と判断される合併症のない急性LRTIを発症した症例である。発症から21日以内の生後6カ月から12歳の小児を対象とした。患者は、アモキシシリン50mg/kg/日またはプラセボを1日3回に分けて7日間経口投与する2つの群に、1:1の割合で無作為に割り付けられた。主要評価項目は,中等度以上の症状(家族が記録する日誌を用いた)の持続期間で、最長28日間または症状が消失するまでフォローした。主要評価項目と安全性は、intention-to-treatで評価されました。本試験はISRCTNレジストリに登録されている(ISRCTN79914298)。
 
結果
2016年11月9日から2020年3月17日の間に、432人の小児が抗菌薬群(n=221)またはプラセボ群(n=211)にランダムに割り付けられた。症状の持続期間に関するデータは317例(73%)で入手可能であった。中等度以上の持続期間の中央値は、両群間で差がなかった(抗菌薬群5日[IQR 4-11]vs. プラセボ群6日[4-15]、ハザード比[HR]1-13[95%CI 0-90-1-42])。事前に規定した 5 つの臨床症状(胸部所見、発熱、医師による全身状態評価、喀痰または胸部ラ音、息切れ)においても、治療群間の差は認められなかった。
 
結論
合併症のない小児の下気道感染症に対して、アモキシシリンを処方しても、臨床的に優位な効果は期待できない。医師が肺炎を疑わない限り、下気道感染症に罹患した小児に対して、抗菌薬の処方は行うべきではない。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

小児のRSウイルス感染症の予防にニルセビマブが有効

 小児において、RSウイルス感染症は厄介な病気です。多くの子は感染すると、発熱、咳、喘鳴(ゼイゼイ)、鼻汁などの症状が見られますが、時に呼吸不全になったり、脳症や脳炎、無呼吸発作などを起こすことがあります。
 特に、免疫不全、早産児、心疾患のお子さんでは、重篤化することがあります。
 発症してしまうと、基本的には対症療法(解熱剤、咳止め、鼻水吸引、吸入、点滴など)を行うしか無いのが、現状です。
 現在、重症化のリスクが高い小児に対して、パリビズマブ(シナジス)の投与を行います。パリビズマブは、RSVに対するモノクローナル抗体で、1ヶ月に1回筋肉内注射が必要です。通院の負担も大きいですし、何より、1ヶ月に1回の注射は、必要性を理解していても、かわいそうに思います。
 今回、紹介する論文は、ニルセビマブという、RSVに対するモノクローナル抗体です。ニルセビマブは、半減期がとても長く、1回の投与で、RSV流行期間中、十分な血中濃度を維持できることがメリットです。(注射回数が1回で良い)
 早産児へのメリットは大きそうです。満期産のお子さんも、入院率は下げることができますが、おそらく販売されると高価な薬剤になりますので、コストとのバランスが必要になると思います。
 
Nirsevimab for Prevention of RSV in Healthy Late-Preterm and Term Infants.
N Engl J Med. 2022 Mar 3;386(9):837-846.
 
背景
 RSウイルス(RSV)は、乳幼児における下気道感染症による入院の主要な原因ウイルスである。ニルセビマブは、半減期が長いRSV融合タンパク質に対するモノクローナル抗体である。健康な後期早産児 (late-preterm)および満期産児におけるニルセビマブの有効性および安全性は不明である。
 
方法
 在胎35週以降で出生した児を対象に、RSV流行開始前にニルセビマブまたはプラセボを単回筋肉内注射する群に2:1の割合で無作為に割り付けた。有効性の主要評価項目は、接種150日後までのRSVによる下気道感染症のために医療機関を受診することとした。副次的評価項目は、接種150日後までのRSV関連下気道感染症による入院とした。
 
結果
 ニルセビマブ群994例、プラセボ群496例、合計1490例が無作為に割り付けられた。RSV関連下気道感染症による受診は、ニルセビマブ群12例(1.2%),プラセボ群25例(5.0%)であった。ニルセビマブの有効性は、74.5%(95%信頼区間[CI],49.6~87.1;P<0.001)であった。RSV 関連下気道感染による入院は、ニルセビマブ群では 6 例(0.6%)、プラセボ群では 8 例(1.6%)であった。(有効率 62.1%,95% CI,-8.6 ~ 86.8,P = 0.07)。361日目までのデータが得られた乳児において、抗ニルセビマブ抗体が検出されたのは、ニルセビマブ群で951例中58例(6.1%)、プラセボ群で473例中5例(1.1%)であった。重篤な有害事象は、ニルセビマブ投与群987例中67例(6.8%)、プラセボ投与群491例中36例(7.3%)で報告された。
 
結論
 RSVシーズン前にニルセビマブを1回投与することにより、健康に問題のない後期早産児および満期産児をRSV関連下気道感染症による入院を減らすことができた。
(MedImmune/AstraZeneca および Sanofi が資金提供;MELODY ClinicalTrials.gov 番号,NCT03979313.).

 

 

Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants 
N Engl J Med . 2020 Jul 30;383(5):415-425.
 
概要
背景
 RSウイルス(RSV)は、乳児の下気道感染症の最も一般的な原因ウイルスであり、健康な乳児においてRSVの予防が必要である。ニルセビマブは半減期が長いモノクローナル抗体であり、1回の筋肉内投与でRSV流行シーズン全期間にわたって乳児を保護することができるよう開発された。
 
方法
 北半球と南半球で実施したこの試験では、健康な早産(妊娠29週0日~34週6日)児を対象に、ニルセビマブのRSV関連下気道感染予防効果を評価した。RSVシーズン開始時に、乳児をニルセビマブ(50 mg単回筋肉内注射)とプラセボの投与に2対1の割合で無作為に割り付けた。主要評価項目は、投与後150日までのRSV関連下気道感染症による受診とした。副次的評価項目は、投与後150日までのRSV関連下気道感染症による入院とした。
 
結果
 2016年11月から2017年11月にかけて、合計1453人の乳児を、RSVシーズン開始時にニルセビマブ(969人)またはプラセボ(484人)にランダムに割り付けた。医療機関を受診したRSV関連下気道感染症は、ニルセビマブに群がプラセボ群よりも70.1%低く(95%信頼区間[CI]、52.3~81.2)(2.6%[25例] vs 9.5%[46例]; P<0. 001)、RSV関連下気道感染による入院は、ニルセビマブ群でプラセボ群より78.4%低かった(95%CI、51.9~90.3)(0.8%[8例]対4.1%[20例];P<0.001)。有害事象は2群で差はなく、重篤なアレルギー反応は認められなかった。
 
結論
 ニルセビマブの単回投与により、健康な早産児において、RSVシーズン中、医療機関への受診や入院が減ることが明らかになった。

 

小児の口囲皮膚炎にカルシニューリン阻害薬

 口囲皮膚炎という、口の周りを中心に皮膚炎を起こす病気があります(写真)。成人の女性に多い病気です。はっきりした原因は分かりませんが、ステロイド軟膏を塗ることなどが関係しているという報告もあります。

 成人では、皮膚のケアに加えて、標準的な治療がカルシニューリン阻害薬の局所療法になります。日本では、タクロリムス(プロトピック)になることが多いと思います。
 一方、小児では稀な病気です(私もあまり経験がありません)。小児においても、カルシニューリン阻害薬で良いのかという検討をした報告です。やはり、寛解率が高く、有用な治療薬になりそうです。多くの小児科医にとっては、カルシニューリン阻害薬はあまり使用経験が多くないので、皮膚科の先生にお願いしたほうが良いのかなという気はします。
 
Topical calcineurin inhibitors for pediatric periorificial dermatitis 
J Am Acad Dermatol . 2020 Jun;82(6):1409-1414.
 
背景
 小児の口囲皮膚炎に対して、カルシニューリン阻害薬の局所療法(TCI)の効果に関するデータは不足している。
 
目的
 小児の口囲皮膚炎に対してTCIの臨床的有用性を評価する。
 
方法
 後方視的に、小児の口囲皮膚炎に対してTCIを行った症例を検討した。フォローアップは電話で行い、欠損データを補足した。
 
結果
 合計132例の小児患者が含まれた。年齢の中央値は4.2歳(IQR 2.3-8.2歳)。フォローアップ期間の中央値は5.2ヶ月(IQR 2.1-11.7ヶ月)であった。72例の症例のフォローアップデータが得られた。そのうち、48例(67%)の症例はTCIのみで加療された、12例(16.7%)はTCIと局所メトロニダゾール療法、9例(12.5%)はTCIと抗菌薬の全身投与が行われた。完全寛解は、TCIのみ68.8%、TCI+メトロニダゾールで75%、TCI+全身抗菌薬で77.8%の症例で得られた。副作用は稀で、あったとしても軽症であった。
 
結論
 TCIは、小児の口囲皮膚炎に対して有効な治療法である。忍容性も高いことが示された。
 

抗菌薬に整腸剤を併用する意義は?

 抗菌薬の副作用として、抗菌薬関連下痢症(antibiotics associated diarrhea: AAD)は、よく起きます。抗菌薬により腸管内の正常細菌叢が乱されて起きると考えられており、整腸剤は一定の役割を果たすのでは無いかと考えられてきました。
 しかし、どの銘柄が良いとか、適切な投与量とかに関しては、エビデンスが十分では有りません。
 今回の研究は、ビフィズス菌など8種類の菌を混合したプロバイオティクス(整腸剤)を使用したものです。小児に対して、抗菌薬を使用する時には、明らかなAADは減らないものの、下痢の頻度は減ったようです。
 
Multispecies Probiotic for the Prevention of Antibiotic-Associated Diarrhea in Children A Randomized Clinical Trial. JAMA Pediatr. 2022;176(9):860-866.
 
意義:抗菌薬関連下痢症(AAD)の予防における多種類のプロバイオティクス製剤の有効性は、明らかではない。
 
目的:小児の AAD に対する多種類のプロバイオティクスの予防効果を評価すること。
 
方法:本研究は、無作為化四重盲検プラセボ対照試験である。2018年2月から2021年5月まで、複数施設の入院患者および外来患者を対象に実施された。適格基準は、年齢3カ月~18歳、広域スペクトラムの抗菌薬の全身投与開始後24時間以内の患者である。合計で646人の候補者に対し、350人の患者が試験に参加した。使用した製剤は、Bifidobacterium bifidum W23, Bifidobacterium lactis W51, Lactobacillus acidophilus W37, L acidophilus W55, Lacticaseibacillus paracasei W20, Lactiplantibacillus plantarum W62, Lacticaseibacillus rhamnosus W71, and Ligilactobacillus salivarius W24からなる多菌種を含むプロバイオティクスである。抗菌薬投与中および投与後 7 日間、1日あたり100 億cfu (colony-forming units)を1回投与した。主要アウトカムは、AADの発生である。AADは、24時間以内に1日3回以上の軟便または水様便を発症し、一般的な下痢性病原体が除外され、Clostridioides difficileまたはその他の原因不明の疾患と定義した。副次的アウトカムには、全ての下痢症状、下痢の期間、および下痢の合併症とした。
 
結果:合計350名の小児(男児192名、女児158名、平均年齢50[3-212]か月)が無作為化された。313名がintention-to-treat解析に組み入れられた。プラセボ(n=155)と比較して、プロバイオティクス(n=158)はAAD発症率に影響を及ぼさなかった(相対リスク[RR]、0.81;95%CI、0.49-1.33)。プロバイオティクス群は、全ての下痢症状のリスクが有意に低かった(RR,0.65;95%CI,0.44-0.94)。有害事象を含む副次的アウトカムのほとんどで、差は認めなかった。
 
結論:多菌種のプロバイオティクスは、小児におけるAADのリスクを減少させなかった。しかし、抗菌薬治療中および治療後7日間の全ての下痢のリスクを減少させた。AADの定義が臨床試験結果とその解釈に大きな影響を与えることが示唆された。
 
アウトカム
プロバイオ
ティクス群
相対リスク
(95% CI)
抗菌薬関連下痢症
14.6%
18.1%
0.81 (0.49-1.33)
全ての下痢症
20.9%
32.3%
0.65 (0.44-0.94)