B群溶連菌の感染性心内膜炎は結構多い

　感染性心内膜炎（IE)は、重篤な感染症です。以前は連鎖球菌が最大の起炎菌でしたが、最近は黄色ブドウ球菌の頻度が増加しています。この研究は、クリーブランドの成人のIEのレジストリーから、IEの原因となった連鎖球菌の菌種の疫学を調べたものです。

　Viridans属が最も多いのは、予想通りですが、B群溶血性連鎖球菌（GBS)もかなり多いのが意外でした。

 

Distribution of streptococcal groups causing infective endocarditis: a descriptive study

Diagn Microbiol Infect Dis. 2018;91(3): 269

 

目的：

　感染性心内膜炎（IE)の原因となった連鎖球菌の頻度を検討する。

 

方法：

　2007年7月1日から2014年12月31日までの期間に、クリーブランドクリニックに入院した成人のIE患者を対象とした。原因微生物は、血液培養、手術検体培養、手術検体のPCR検査を組み合わせて、確定した。

 

結果：

　296名が解析の対象となった。76％（224例）がビリダンス属(viridans)、17％（50例）がβ溶血性連鎖球菌 (pyogenic)、6％（17例）がNVS (nutritionally variant streptococci)、2％（5例）が嫌気性であった。63例（21％）がビリダンス属以上の詳細な同定ができなかった。詳細な同定ができた161例のビリダンス属のうち、Streptococcus mitis groupが61％、S. bovisが15％、S. mutans groupが13％、S. anginosus groupが9％、S. salivarius groupが1％であった。50例のβ溶血性連鎖球菌お売り、78％がS. agalactiae（GBS）、16％がS. dysgalactiae（GGS）であった。手術検体からの菌の検出は、PCRの感度が良好であった。

 

結論：

　この研究により、IEの原因となる連鎖球菌の種ごとの頻度が明らかになった。

 

　ビリダンス属は、血液培養より手術検体のPCRの感度が高く、β溶血性(pyogenic)は血培からよく発育することが分かります。

　菌種による症状や予後の違いなどもあれば、より興味深いデータになるかと思いました。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

　

COVID-19に対するレムデシビルの効果（ACTT-1とSolidarity studyの2つのRCTが明らかにする事実）

　2020年10月17日に、世界保健機関（WHO）はレムデシビルをはじめとする4種類の抗ウイルス薬がCOVID-19に対して無効であると発表しました。（レムデシビルなど4薬効果なし　コロナ入院患者にーWHO）

　これは、WHOが30カ国で実施したランダム化比較試験（Solidarity study）の結果を受けたものです。現在、査読前の論文を読むことができます。

 

　レムデシビルが有用であると示されたACTT-1 studyの最終報告がNEJMに出ましたので、2つの研究の結果がどうして異なるのかを、考察してみました。

 

要点は

・ACTT-1 studyによると、レムデシビルは、酸素投与が必要なCovid-19患者の回復を早める可能性がある。

・酸素投与不要の軽症例や、人工呼吸器管理が必要な重症例では、レムデシビルによる効果は期待しにくい。

・レムデシビルの有効性が認められる前提条件として、十分な支持療法ができる優れた医療環境が整っている必要があると推測される。 

 

まとめの表

 

	ACTT-1 study	Solidarity study
実施国	先進国のみ	先進国と途上国
症例数	1,062例	11,330例
重症の割合	27％（多い）	8％（少ない）
全体の死亡率	約13％	約11％
重症者の死亡率	約20％ (少ない)	約39％ (多い)
主要な結果	レムデシビルは回復 を早める 死亡率も低い傾向	レムデシビルで 死亡率は低下 しない

 

ACTT-1参加国：米国、デンマーク、英国、ギリシア、ドイツ、韓国、メキシコ、スペイン、日本、シンガポール

 

Solidarity study参加国：アルバニア、アルゼンチン、オーストリア、ベルギー、ブラジル、カナダ、エジプト、フィンランド、フランス、ホンジュラス、インド、インドネシア、イラン、アイルランド、イタリア、クウェート、レバノン、ルクセンブルク、リトアニア、マレーシア、マケドニア、ノルウェー、パキスタン、ペルー、フィリピン、サウジアラビア、南アフリカ、スペイン、スイス

 

 

まずは、ACTT-1 studyの最終報告です。

 

Remdesivir for the Treatment of Covid-19
— Final Report

N Engl J Med. 2020 Oct 8.

 

背景:

新型コロナウイルス感染症（Covid-19）に対していくつかの治療薬が評価されているが、有効性が示された抗ウイルス薬はまだない。

 

方法：

　Covid-19のために入院し、下気道感染を合併した成人患者を対象に、レムデシビル静注の二重盲検無作為化プラセボ対照試験を実施した。レムデシビル（1日目に200mgを投与、その後100mgを1日1回を最大9日間投与）またはプラセボを10日間投与する群に無作為に割り付けた。主要アウトカムは、回復までの期間とし、退院または感染制御のみを目的とした入院に切り替えるまでの時間と定義した。

 

結果：

　合計1062例の患者が無作為化された（541人がレムデシビル、521人がプラセボに割り付けられた）。レムデシビル群の回復までの期間の中央値は10日（95％信頼区間[CI]、9ー11日）であり、プラセボ群では15日（95％CI, 13ー18日）であった（回復率の比、1.29；95％CI, 1.12ー1.49；P＜0.001）。8項目の尺度による比例オッズモデルを用いた解析では、レムデシビル群は、プラセボ群よりも15日目に臨床的改善を示す確率が高かった（オッズ比 1.5; 95％CI, 1.2ー1.9）。死亡率は、15日時点でレムデシビル群で6.7％、プラセボ群で11.9％、29日時点でレムデシビル群で11.4％、プラセボ群で15.2％であった（ハザード比, 0.73; 95％CI, 0.52-1.03）。重篤な有害事象は、レムデシビル群532例中131例（24.6％）、プラセボ群516例中163例（31.6％）で報告された。

 

結論：

　Covid-19で入院し下気道感染を認めた成人患者において、レムでシビルはプラセボと比較し、回復までの時間を短縮する。(ACTT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04280705)

 

 

追加の解説

・参加施設は、米国45、デンマーク8、英国5、ギリシア4、ドイツ3、韓国2、メキシコ2、スペイン2、日本1、シンガポール1施設です。先進国で高い医療レベルがある環境で実施された試験になります。

・発症から試験に参加するまでの中央値は9日 (IQR 6-12)でした。それほど早期投与されていないことが分かります。

・重症度は、酸素不要 13％、酸素投与のみ 41％、非侵襲的人工呼吸や高流量酸素 18.2％、侵襲的人工呼吸またはECMO 26.8％と、重症例がかなり多いです。

・重症度別に、回復までの時間を見ると、軽症（酸素不要）例と重症（高流量酸素・人工呼吸・ECMO）では有意差がないことが分かります。レムデシビルの効果が最も高いのは、酸素が必要だけど、そこまで重症ではない患者層であることが分かります。

・死亡率に関しては、レムデシビル群で低い傾向がありますが、95％CIが 0.52-1.03となり、有意差があるとまで言えない結果です。

 

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

 

続いて、Solidarity studyです。

Repurposed antiviral drugs for COVID-19
–interim WHO SOLIDARITY trial results

　これは、medRXivに掲載された査読前論文です。

 

背景:

　 WHO専門家グループは、COVID-19の入院患者を対象に、4種類の抗ウイルス薬の死亡率に関する臨床試験を推奨した。

 

方法：

　治療薬はレムデシビル、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル（リトナビル合剤）、インターフェロン-β1aである。COVID-19の入院患者は、地域により入手可能な治療薬とコントロール（5つの選択肢：4つの治療薬と標準治療）の間で等しく無作為に割り付けられた。ITT一次解析は、各治療薬とコントロールの4つのペアで院内死亡率を比較した。RRは、年齢と入室時の人工呼吸の有無で層別化した。

 

結果：

　30カ国405病院で11,266人の成人患者が無作為に割り付けられ、2750人がレムデシビル、954人がヒドロキシクロロキン、1411人がロピナビル、651人がインターフェロン＋ロピナビル、1412人がインターフェロンのみ、4088人が治療薬無しに割り付けられた。プロトコル遵守率は治療途中で94ー96％であった。1253例が死亡した（中央値8日目、IQR 4ー14）。28日目時点の死亡率は12％（登録時に人工呼吸器管理を行っている場合は39％、そうでない場合は10％）であった。死亡率比 (death rate ratio)（95％CI、死亡者数/割付られた患者数）は以下の通りであった。レムデシビル RR=0.95（0.81-1.11、p=0.50、301/2743 vs. 303/2708）、ヒドロキシクロロキン RR=1.19（0.89～1.59、p=0.23、104/947 vs. 84/947）であった。 23；104/947 vs 84/906），ロピナビル RR=1.00（0.79-1.25，p=0.97；148/1399 vs 146/1372），インターフェロン RR=1.16（0.96-1.39，p=0.11；243/2050 vs 216/2050）であった。どの治療薬も、死亡率・人工呼吸器管理の開始・入院期間を有意に減少させなかった。

 

結論：

　レムデシビル、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル、インターフェロンは、全死亡率、人工呼吸器管理の開始、入院期間に全くあるいはほとんど影響を与えないように見える。(資金提供：WHO、登録：ISRCTN83971151、NCT04315948)

 

www.medrxiv.org

　追加の解説

 ・入院時の状態は、酸素不要28％、酸素投与63％、人工呼吸器管理8％です。

　重症例の割合は、ACTT-1 studyと比較して少ないです。

・一方、28日死亡は、酸素不要2.5％、酸素投与12.8％、人工呼吸器管理39％で全体では11.8％になります。ACTT-1 studyでは、29日死亡率が、レムデシビル群で11.4％、対照群で15.2％になります。つまり、

　「ACTT-1 studyの方が重症例が多いが、全体の死亡率はあまり変わらない」ということです。

・ACTT-1 studyでは、重症例の死亡率は、レムデシビル群で21.9％、対照群で19.3％です。つまり、「ACTT-1 studyの方が、重症例で特に死亡率が低い」のです。

 

　ACTT-1 studyは先進国主体の研究ですが、Solidarity studyは30カ国の共同研究です。30カ国にはフランス、イタリア、スイスなどの先進国も入っていますが、南米のブラジル・ペルー、他にエジプト、インド、インドネシア、イラン、パキスタンなど、医療提供体制が十分とは言えない国も多く入っており、死亡率の高さには、提供できる医療レベルの差があった可能性があります。

 

　ACTT-1 studyでは、レムデシビル開始までの中央値は発症から9日でした。Solidarity studyでは、発症後何日目から投与されたかの記載はなく、入院後2日以上経過してから研究に参加した患者が38％います。発症後日数が経過した症例が多い可能性があります。

 

まとめです。

・ACTT-1 studyによると、レムデシビルは、酸素投与が必要なCovid-19患者の回復を早める可能性がある。

・酸素投与不要の軽症例や、人工呼吸器管理が必要な重症例では、レムデシビルによる効果は期待しにくい。

・レムデシビルの有効性が認められる前提条件として、十分な支持療法ができる優れた医療環境が整っている必要があると推測される。 

 

	ACTT-1（NIAID）	Solidarity study（WHO）
対象患者	1062例	11330例
レムデシビル 投与患者数	541例	2750例
実施国	10カ国	30カ国
患者背景
低流量酸素投与	41％	63％
高流量酸素	18％
人工呼吸器管理	27％	8％
Primary endpoint	回復までの日数	死亡率
死亡率	レムデシビル　6.7％ 対照群　11.9％ HR, 0.73; 95% CI, 0.52-1.03	レムデシビル　10.9％ 対照群　11.2％ Rate ratio, 0.95; 95% CI, 0.81

BCGの有効期限は何年か

　引き続きBCGと結核に関する論文です。前回の記事（BCGは結核を予防するか）で、BCGは（潜在性結核を含めた）全結核感染を19％予防し、結核の発症を71％程度予防することを紹介しました。

　今回は、BCGワクチンがいつまで有効かという研究です。ノルウェーのレジストリーを使った大規模な研究です。

 

要点

・BCGにより、結核は接種後20年間は60％程度予防される

・20年以降も、予防効果は減弱して、有意差は無くなるが、

　それなりに予防効果がある可能性がある。

 

Duration of BCG protection against tuberculosis and change in effectiveness with time since vaccination in Norway: a retrospective population-based cohort study

Lancet Infect Dis. 2016; 16: 219.

 

背景

　BCGワクチンがどのくらいの期間結核を予防するかについては、ほとんど知られていない。ノルウェーで出生した人を対象に、BCGの長期的なワクチン効果（VE）を評価した。

 

方法

　この口ベースの後方視的コホート研究では、ノルウェーにおいて1962年から1975年の間に義務的な結核集団検診およびBCGワクチン接種プログラムの一環として、皮膚ツベルクリン検査（TST）陰性で、BCGワクチン接種の対象となった12～50歳のノルウェー生まれの人を調査した。スクリーニング前またはスクリーニングの年に結核に罹患した人、TSTおよびBCG接種が不明な者を除外した。TSTとBCG接種の情報を入手し、全国結核レジストリー、人口・家庭統計、移住・死亡の人口レジストリーとリンクさせた。初回結核感染、移住、死亡、2011年12月31日のいずれかが生じるまで追跡した。Cox回帰を用いて、年齢、時期、郡の結核罹患率、人口統計学的および社会経済的指標を調整した上で、ワクチン接種後の全結核および肺結核に対するVEを推定した。

 

結果

　追跡期間中央値は、BCG未接種者83 421人で41年（IQR 32-49）、ワクチン接種者297 905人で44年（41-46）であり、260回の結核エピソードがあった。結核罹患率は、未接種者では10万人年あたり3.3、ワクチン接種者では10万人年あたり1.3であった。40年間の追跡期間中の調整平均VEは49％（95％CI; 26～65）であったが、接種後20年を経過するとVEは有意ではなかった（接種後9年までのVE 61％［95％CI 24～80］、10～19年は58％［95％CI 27～76］、20～29年は38％［95％CI -32～71］、30～40年は42％［95％CI -24～73］）。接種後9年までの肺結核に対するVEは67％（95％CI 27～85）、10～19歳は63％（32～80）、20～29歳は50％（-19～79）、30～40歳は40％（-46～76）であった。

 

解釈

　本研究の結果は、BCGのVEが長期間持続することを示すが、VEは時間とともに減衰する。BCGは、以前に推定されていたよりも費用対効果が高い可能性がある。

 

追加の解説

・この研究は、BCGワクチンが有効な期間をノルウェーのレジストリーを用いて検討したものです。この研究では、潜在性結核患者はほとんど含まれていません（本文中に2002年以前は、ノルウェーにおいては潜在性結核を治療することはほとんど無かったとあります）。そのため、結核の発症（活動性結核）をどれだけ予防するかを検討したものとなります。

・接種後20年までは、BCGのVEは60％くらいです。一方、20年を超えると、効果が低下し、有意差がなくなります。本文中にもありますが、結核発症者が多くないため、有意差が出なかった可能性があります。日本のような中蔓延国、発展途上国などの結核罹患率の高い国では異なった結果になる可能性もあります。

・ノルウェーでは、2−10年間隔で、TSTで結核をスクリーニングし、陰性者にBCGワクチンを接種するキャンペーンが行われていました。他にも、13−14歳でTST陰性者にBCGワクチンを接種する方法も実施されていました。

・今回の結果の解釈にあたっては、下記の点について注意が必要と思われました。

　・0歳で定期接種する日本の方法とは異なる

　・Tb罹患率が日本よりかなり低い

　・BCGワクチンの株が異なる、摂取方法（皮内注射と管針法）が異なる

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

BCGは結核感染を予防するか？

　「BCGワクチンは結核を予防する」と言われて、なんとなく納得していました。

が、結核の予防を考える点で、研究がどの予防効果を判定しているかを明らかにすることが重要です。

 

①結核感染を予防（無症状の患者を含む）

②結核発症を予防（発病を予防）

③結核性髄膜炎・粟粒結核を予防（重症化を予防）

④死亡率を減らす

 

　古い研究では、無症状の結核感染者（潜在性結核感染：LTBI）を検査する良い方法がなく、ツベルクリン反応に頼っていました。最近はIGRAが登場し、LTBIの診断がかなり容易になりました。これまでは、活動性結核の予防は75％程度で、特に重篤な結核性髄膜炎や粟粒結核は80％以上減らせると考えられてきました。しかし、LTBIまで減るのかは、よく分かりませんでした。

　今回は、BCGワクチンの結核予防効果①と②についてまとめた小児を対象にしたメタアナリシスです。

 

要約

・結核感染の予防効果は19％と高くない

・活動性結核はの予防効果は71％とかなり良い

→感染自体はあまり減らないけど、発症しないし（恐らく重症例も死亡例も減るので）、BCGは結核の多い国では接種を継続する必要がありそうです。

 

Effect of BCG vaccination against Mycobacterium tuberculosis infection in children: systematic review and meta-analysis

BMJ. 2014; 349: g4643.

 

目的:

　小児における BCG ワクチン接種が、結核菌感染症に有効かを、インターフェロンγ放出測定法（IGRA）を用いて評価した。

デザイン：

　 システマティックレビューおよびメタアナリシス。1950年から2013年11月までの論文を検索した。

 

対象患者：

　肺結核患者との接触が判明している16歳未満の小児。インターフェロンγ放出測定法を用いて結核感染をスクリーニングした。

結果：

　 一次解析には14の研究と3855例の小児が含まれた。全リスク比の推定値は0.81（95％信頼区間：0.71～0.92）であり、BCGワクチン接種による結核感染に対する予防効果は、19％であった。予防効果は、2種類のインターフェロンγ放出測定法（ELISpotまたはQuantiFERON）を用いた場合で同様であった。活動性結核への進展に関する情報が含まれる6件の研究（n=1745）に解析を限定した。結核感染の予防効果は27％（リスク比0.73、0.61～0.87）であったのに対し、活動性結核の予防効果は71％（0.29、0.15～0.58）であった。結核感染者のうち、活動性結核への進展を予防する効果は、58％（0.42、0.23～0.77）であった。

結論：

　 BCGは結核感染および活動性結核への進行を予防する。

 

 

www.ncbi.nlm.nih.gov

 

新型コロナウイルスとインフルエンザウイルス同時流行に対する考え（上毛新聞）

　新型コロナウイルスとインフルエンザの同時流行が懸念されています。インフルエンザワクチンに対する問い合わせが例年以上に多いと感じます。

　先日、上毛新聞の取材で、同時流行についてお話をしました。