感染症科医にとってCRPはthe elephant in the room?!

　CRPは、日本の臨床現場で頻用されているにも関わらず、感染症のスタンダードな教科書ではあまり触れられることはなく、触れても非常に軽い扱いをされてきました。（例：感度も特異度も高くない検査である。）

　確かに、医療現場で過度に用いられ、CRP値のみで感染症の治療方針を決定するのは、間違っていると思います。

　一方で、感染症科医もCRPの有用性やその限界について知っておく必要はあると思います。

「あんまり役に立たない検査だし、俺は見ない」
「CRPを見て感染症診療をやっている奴は、いけてない」
「CRPを見なくても感染症診療ができる」という原理主義的な感染症診療ではなく、どのような使い方であれば役に立ち、どのようなケースでは注意するべきなのか、感染症を専門にしない先生との対話も重要だと思います。
（一方がCRPを重視し、もう一方が軽視していては、会話が成り立ちません）

　英語の慣用句で、the elephant in the room（部屋の中の象）は、大きな問題がそこにあるのに、誰もがそのことを口にできない状況を指します。「CRPを the elephant in the ID業界にしない」ようにしたいと思っています。

CRPは細菌感染とウイルス感染を鑑別できるか？

　いきなり、永遠のテーマです！
　ウイルス感染ではCRPはあまり上がりませんが、アデノウイルスやインフルエンザAでは結構上がる例を経験します。また、細菌感染でも中耳炎などではあまり上がりません。

　古典的な研究やメタアナリシスがあり、アメリカ家庭医学会でも紹介されています。現場で、とりあえずの基準として認識したい数値は、「CRP4以上は重症細菌感染が多く、CRP2未満は重症細菌感染が少ない」ということです。

Rule in	LR+	事前確率	事後確率
PCT>2ng/ml	7.1	1%	6.7%
		3%	18%
CRP>4.0mg/dL	7.4	1%	6.9%
		3%	19%

Rule out	LR-	事前確率	事後確率
PCT＜0.5ng/ml	0.66	1%	0.7%
		3%	2.0%
CRP<2.0mg/dL	0.47	1%	0.5%
		3%	1.4%

(Am Fam Physician. 2020 Jun 15;101(12):721-729. PMID: 32538597.)

CRPが高いと重症か？

　これも永遠のテーマ2です！「CRP10なので、元気ですが、入院させます」という状況は、小児科医なら、一度は経験したことがあると思います…。

　「CRP高値だけでも精査の対象になる。但し、CRPが低くても重症の人はいるので、その他の症状を合わせて精査の対象にする」ことが大事です。

　CRPの値による、小児重症感染症の診断精度

CRPのcutoff値	感度	特異度
>0.5mg/dL	90.8%	33.4%
>2.0mg/dL	73.1%	63.9%
>8.0mg/dL	35.0%	94.8%
>20.0mg/dL	9.6%	99.7%

　当然、cutoff値を高くすれば、特異度が上がりますが、感度が低下します。
（CRP 20以上で、重症じゃない人はほぼ除外できるが、一方、重症の人を拾えない）

　このデータを元に、CRPのレベルを3つくらいに分けて行うマネジメントを提唱しています。これは、日本の臨床現場でも比較的受け入れやすいと感じます。

〜論文中でのマネジメント方法〜

・CRP高い（7.5以上）：すぐ精査

・CRP中等度（2−7.5）：条件次第で精査
　　　　（解熱剤無効、6ヶ月未満、1日以内、嘔吐、不機嫌、経口摂取不良）

・CRP低い（2未満）：条件次第で精査
　　（高熱、頻呼吸、末梢循環不全、呼吸障害、腹痛、頚部痛、紫斑、意識障害など）

（Arch Dis Child. 2018 May;103(5):420-426.）

CRP上昇速度

　例えば、発熱初日のCRP２mg/dLと、発熱５日目のCRP２mg/dLは、臨床医によって感じる印象が違うと思います。そこで、「CRP上昇速度 CRPv」という概念を編み出して、細菌感染症の鑑別に使えないかを検討した報告があります。

　入院時にCRPが比較的低い成人症例を対象にした検討です。入院時のCRP（CRP1）と入院後24時間以内のCRP（CRP2）の差を出します(CRP2-CRP1)。計測時間(h)で割ったCRP上昇速度(CRPv)を検討しました。

　CRPv=(CRP2-CRP1)/(CRP1からCRP2を測定するまでの時間)

　CRP2とCRPvは細菌感染では有意に高く、区別するヒントになるかもしれません。

「CRP上昇速度が早い場合には、細菌感染症の可能性が高い」

	ウイルス感染	細菌感染	P値
CRP1 (mg/dL)	1.62±8.6	1.48±8.5	0.336
CRP2 (mg/dL)	3.02±2.19	7.56±5.13	<0.001
CRPv (mg/dL/h)	0.09±0.12	0.44±0.27	<0.001

(BMC Infect Dis. 2021 Dec 4;21(1):1210.)

　CRPは、完璧なバイオマーカーではありません（これは何度も強調します）。

　しかし、血液培養も、PCR検査も、すべての臨床検査で完璧はありえません。CRPが悪いのではなく、CRPしか見ない医者の頭が悪いのです。臨床現場で上手に使用して、細菌感染症で重症の患者さんを早く見つけて治療してあげれば、その手段が、CRPでも血液培養でもなんでもいいと思います。

気道感染を起こすウイルスの迅速検査キットの感度・特異度のまとめ

　先日、SARS-CoV-2の迅速抗原検査キットの感度と特異度をまとめました。他の病原体に関してはどうなのか気になって、調べてみました。インフルエンザや溶連菌は、メタアナリシスがありましたが、その他のウイルスは報告が少なかったです。
　日本からの報告も多く、日本がかなり迅速抗原検査をよく使う国だと感じます。

インフルエンザ

　結構有名なメタアナリシスです。小児のほうがちょっと感度が高いです。インフルエンザBの感度が低いことも有名です。

	感度	特異度
合計	62.3％	98.2％
成人のみ	53.9％
小児のみ	66.6％
インフルエンザA	64.6%
インフルエンザB	52.2%

（Ann Intern Med. 2012 Apr 3;156(7):500-11.）

ヒトメタニューモウイルス　

　抗原検査キットの検討。山形と仙台の3つの小児科クリニックで実施した研究です。15歳以下の小児を対象にしています。発症5日目以降は、感度が落ちてくることが分かります。

発症からの日数	感度	特異度
合計	82.3%	93.8%
1日目	86.7%	90.9%
2日目	90.5%	91.1%
3日目	100%	100%
4日目	83.3%	94.7%
5日目以降	50%	95.8%

（J Clin Microbiol. 2009 Sep;47(9):2981-4.）

RSウイルス

　米国の教育病院のERで行った検討です。小児が対象です。

	感度	特異度
合計	79.4％	67.1％
月齢　＜2ヶ月	78.3%	69.5%
月齢　≧2ヶ月	81.7%	59.5%

(Emerg Med J. 2014 Feb;31(2):153-9.)

アデノウイルス

アデノウイルスも発症5日目以降は、感度が低下します。

	感度	特異度
合計	72.6％	100％
発症1−4日目	80.4％
発症5−11日目	61.5％

（J Clin Microbiol. 1999 Jun;37(6):2007-9.）

小児でのスタディでは下記のような報告がありました。

	感度	特異度
合計	89.2％	98.0％

 性別、年齢、体温、発症後の日数、アデノウイルスの血清型で、有意差なし。
滲出性扁桃炎では感度が高く（95.0％）、咽頭炎では感度が低い（78.9％）。

（Pediatr Infect Dis J. 2010 Mar;29(3):267-9.）

A群溶連菌

105研究、58,244名を対象にしたメタアナリシス。小児を対象にしたレビューです。かなり感度が高いですね。

	感度	特異度
Total	85.6％	95.4%

（Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jul 4;7(7):CD010502. ）

　病原体により感度は異なりますが、およそ70−80％というところです。もちろん、使用する抗原検査キットによる差異もあるでしょうし、正確さには限度があります。また、多くの研究が、PCR陽性をGold standardにしているので、本当の感染者に対する感度は、更に低いことになります。

コロナの抗原検査の精度はどのくらい？

　新型コロナウイルス感染症のパンデミックが始まり、PCR検査や抗原検査という検査が一般の方々に普及してきました。今ではドラッグストアでも購入でき、自宅で検査している人も多いと思います。

　なんとなく「PCR検査が正確で、抗原検査はあまり正確ではない」という、認識を持っていると思いますが、具体的にどの程度の数字で正確なのかまとめた論文が出ています。

　これまで出版された論文を中心に、全ての関連する研究を網羅する最強のレビューとも言えるコクランレビューで、SARS-CoV-2の迅速検査の評価がされています。689ページという、まさに狂気のレビューです。（これをまとめた方に、心から敬意を表します。）

Rapid, point-of-care antigen tests for diagnosis of SARS-CoV-2 infection.

Cochrane Database Syst Rev. 2022 Jul 22;7(7):CD013705.

 

　とりあえず、重要な表だけ解説します。

1.　感度と特異度に関して

　感度とは、感染している人が検査をして陽性になる割合。特異度は、感染していない人が検査をして陰性になる割合です。

　ざっくりいうと、感度が高いと感染者の見逃しが減り、特異度が高いと非感染者を間違って陽性にすることが少ないです。

	検査数 （陽性者数）	感度 （95%CI）	特異度 (95%CI)
有症状者	50,574 (11,662)	73.0 (69.3-76.4)	99.1 (99.0-99.2)
発症7日以内	15,323 (2408)	80.9 (76.9-84.4)	99.5 (99.3-99.6)
無症状者	40,956 (2641)	57.4 (47.7-61.6)	99.5 (99.4-99.6)

　迅速検査の、特異度は99％を超えています＝「感染していない人が検査陽性になることはかなり少ない」と言えます。一方、感度は低く＝「感染してても検査陽性になるとは限らない」といえます。感度が特に低いのは無症状者です。また、発症7日以内であれば、感度80％を超えます（感染者10人に8人は陽性になる）。

　これは、感度が、排泄されるウイルス量に依存するからです。ウイルス量が少ないと、迅速検査では検出しきれません。

2.　有症状者1000人を検査した場合（発熱外来のイメージ）

　上記の感度と特異度が分かったら、下のようなシミュレーションができます。

「コロナっぽい症状」の1000人を検査した時に、どうなるかを検討しました。

コロナの流行具合を3段階に分けて、事前確率を作りました。
１：コロナがあまり流行っていない（事前確率5％）
２：コロナがまあまあ流行っている（事前確率10％）
３：コロナがすごく流行っている（事前確率20％）

事前確率 Prevalence	真の陽性 TP	偽陽性 FP	偽陰性 FN	真の陰性 TN	陽性適中率	1-陰性適中率
5%	37	9	14	941	81%	1.4%
10%	73	8	27	892	90%	2.9%
20%	146	7	54	793	95%	6.4%

項目の解説

真の陽性：感染していて、検査も陽性
偽陽性：感染していないのに、検査が陽性
偽陰性：感染しているのに、検査が陰性
真の陰性：感染していないし、検査も陰性
陽性適中率：陽性となった人の中で、本当の感染者の割合
1-陰性適中率：陰性となった人の中で、本当の感染者の割合

 

コロナが流行っていない時に検査すると、陽性適中率が下がる
　（感染していない人が陽性になる）

コロナが流行している時に検査すると、1-陰性適中率が上がる
（感染しているけど検査陰性が増加する）

ということが分かります。

 

3.無症状者10,000人を検査した場合（コロナ検査センターのイメージ）

「コロナっぽい症状のない」10,000人を検査した場合です。
流石に症状が無いので、コロナ流行期でも事前確率は2%くらい。非流行期なら0.5%くらいに設定しています。

事前確率 Prevalence	真の陽性 TP	偽陽性 FP	偽陰性 FN	真の陰性 TN	陽性適中率	1-陰性適中率
0.5%	25	40	25	9910	38%	0.3%
1%	50	40	50	9860	52%	0.5%
2%	99	39	101	9760	72%	1.0%

上記と同じように、

コロナが流行っていない時に検査すると、陽性適中率が下がる
　（感染していない人が陽性になる）

コロナが流行している時に検査すると、1-陰性適中率が上がる
（感染しているけど検査陰性が増加する）

ということが分かります。

 

　しかし、その数値に注目すると、

非流行期（事前確率0.5％）では、陽性と診断されても本当に感染している人は、たった38％しかいません！また、陰性と診断されても、確率は0.5％→0.3％にしか下がりません。つまり、もともと低い確率が更にちょっとだけ低くなるだけです。

 

　つまり、対してコロナが流行っていない時期に、検査センターや自主検査しても「陰性証明」の意味はほとんど無く、「無実の罪で感染者になる」（語弊があったらすみません）可能性がかなりあります。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

小児の壊死性筋膜炎の特徴

　壊死性筋膜炎は、小児では極めてまれな疾患です。そのため、まとまったデータは少なく、成人の教科書の記載が、しばしばそのまま引用されています。しかし、小児には小児の特徴があり、注意するべき点がいくつかあります。

　これ1本で、小児の壊死性筋膜炎のすべてが分かるような、素晴らしいレビュー記事です。

要点（成人との違いをメインに）

・0−2歳と、10歳前後に発症のピークがある

・感染症（特に水痘）が先行することがある

・新生児・乳児では体幹に多い（個人的には臍炎からの発症例を経験しました）

・顔面も発生部位として少なくない

・起炎菌は、レンサ球菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌

 

Diagnosis and Treatment of Pediatric Necrotizing Fasciitis: A Systematic Review of the Literature

Eur J Pediatr Surg . 2017 Apr;27(2):127-137. doi: 10.1055/s-0036-1584531. Epub 2016 Jul 5.

 

研究の方法

　小児の壊死性筋膜炎（NF)について、2010年1月以降に英語で出版された論文に限定して、システマティックレビューを行った。0−16歳の小児が対象で、論文を2名の著者が独立して評価した。

 

結果

　91例の研究がスクリーニングされたが、最終的に32論文の53症例について検討を行った。

1.　年齢と性別

　53例中、29例（54.7％）が男児だった。平均年齢は5.27歳。生後1ヶ月未満が最も多かった。2歳をすぎると発症は減るが、10歳前後にも発症のピークがある。

 

2.　発症要因

　発症のリスク因子は、鈍的外傷12例（22.6％）（うち、2例は骨折）、先行する感染症7例（うち、3例は水痘）。皮膚病変は12例にあり、刺傷3例、咬傷3例（昆虫とイヌ）、手術2例、小さな膿瘍3例、皮疹1例、BCG接種1例。免疫不全に関する基礎疾患を有していたのは、8例で、悪性腫瘍、先天性免疫不全症、血液疾患、ネフローゼ症候群であった。他に、4名が肥満、2例が早産児であった。

 

3.　症状

　初発症状は、発熱、紅斑、圧痛、疼痛であった。紅斑は、23例で言及があり、「発赤」、「皮膚の変色」、「紫斑」、「赤紫色の変色」などと表現されていた。圧痛は、16例が訴えていたが、病変部位外の疼痛を含めると25例に疼痛があった。意識障害4例、全身状態の悪化4例、嘔吐4例であった。最も一般的な症状（発熱，紅斑，圧痛，腫脹，疼痛）は、すべての年齢層で認めるが、意識障害、全身状態の悪化は11歳以上の症例では無かった。嘔吐も5歳以下の症例のみであった。新生児は、皮膚の局所的な変化（紅斑、浮腫、腫脹）で受診していた。

　発熱は、多くの症例で報告され、平均体温39.3度であった。4例は発熱を認めなかった。頻脈13例、血圧低下12例が報告されている。臨床検査所見は、白血球数上昇が多くで見られるが、8歳未満については、あまり多くはない。3名は白血球減少が見られた。CRP上昇は13例で記載があった。

 

4.　発生部位

　発生部位は、四肢が最も多く、下肢20名、上肢6名であった。体幹は18名で、胸壁5名、腹壁4名、臀部4名、鼠径部2名、背部・側腹部・腋窩が各1名であった。顔面は、6例であった。内訳は、眼窩周囲が3例、口唇1例、顔面全体が2例であった。5例は、外性器であった。新生児9例のうち、7例は体幹に発症した。うち、2例は外性器から発症し、体幹に拡大した。10歳以上では、四肢が多かった（10例中8例）。残り、2例は顔面であった。

 

5.　原因微生物

　原因微生物は、53例中50例で報告されている。44例が単一菌種、4例が複数菌であった。2例は、有意な菌の発育はなかった。1例が新生児の壊死性腸炎から、ムコール感染症となり、壊死性筋膜炎になった。レンサ球菌とブドウ球菌が最多であった。A群溶血性レンサ球菌（Streptococcus pyogenes）が14例、B群溶血性レンサ球菌（Streptococcus agalactiae）およびG群溶血性レンサ球菌が各1例であった。14例が黄色ブドウ球菌であった。うち、9例がMRSAであった。緑膿菌は、3番目に多い原因菌（7例）であった。基礎疾患を有する児に多かった。他には、大腸菌、ビブリオ、Chromobacterium violaceum、Arcanobacterium haemolyticumなどが報告された。

 

６．治療

　経験的抗菌薬のレジメンの記載があるのは、33例。23例が広域抗菌薬を使用していた。19例が抗MRSA薬を使用した。22例で、緑膿菌に活性がある薬剤が使用されていた。外科的処置は、デブリドマンが中心であった。VAC療法は6例に使用された。皮膚移植11例など、皮膚の欠損と位置により色々な再建手術が行われた。切断を行ったのは7例であった。44例が生存、8例が死亡した。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

クジラを食べてトキソプラズマ？！

　トキソプラズマは、Toxoplasma gondiiという原虫が原因の感染症です。日本でも5−10％の人が抗体を持っています。特に妊娠中に罹患すると、胎児が先天性トキソプラズマ症になり、重い後遺症が残ることがあります。

　終宿主はネコで、ネコの便などに排泄されたオーシストを、ヒトが誤って摂取することが感染経路です。それ以外にも中間宿主の動物の筋肉内に形成されたシストを摂取することでも感染し、生肉の摂取はリスクになります。

　これまで、トキソプラズマは、「ペットにネコ」や「生焼けの肉」の摂取というイメージが有りましたが、なんと海洋生物にもトキソプラズマがいます。

Toxoplasma gondii Infection in the United States, 2011-2014. Am J Trop Med Hyg. 2018 Feb;98(2):551-557.

 

　世界各地の海洋哺乳類（クジラとかイルカ）のトキソプラズマ保有率を調べた研究ですが。結構、陽性率が高いです。特に南極では39％です。アジア近海は少ないようです。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

　そして、気になるのが、クジラの生食による、トキソプラズマ症が報告されています。商業捕鯨が再開されて、新鮮なクジラ肉が流通するようになった結果ということですが、気をつけたいニュースです。

www.niid.go.jp