小児感染症科医のお勉強ノート

小児感染症を専門に診療しています。論文や病気のまとめを紹介します。

米国の小児COVID-19ガイダンス

 米国小児感染症学会(PIDS)から、小児のCOVID-19の予防と治療に関するコンセンサス・ステートメント(ガイダンス)が出ました。本文が長いので、4つの章がありますので、分けて紹介します。

 今回は第1章です。

第1章:COVID-19重症化リスクが高い患者を特定するためのリスクの層別化

第2章:外来で症状の悪化を防ぐための早期治療の推奨

第3章:入院で症状の悪化、重症化、死亡を防ぐための推奨

第4章:曝露前、曝露後のCOVID-19予防の推奨

Guidance for prevention and management of COVID-19 in children and adolescents: A consensus statement from the Pediatric Infectious Diseases Society Pediatric COVID-19 Therapies Taskforce.
J Pediatric Infect Dis Soc. 2024 Mar 19;13(3):159-185.
 本ガイダンスは、米国の21施設から小児感染症、小児感染症薬物療法、小児集中治療医学の専門家を集めたパネルいおいて作成した。重症COVID-19の危険因子に関するエビデンス、予防・治療的介入の安全性と有効性に関するエビデンスを評価し、成人で得られたエビデンスを小児に外挿するべきかどうか、またどのように外挿するべきかを評価した。これらのデータを専門家の意見と組み合わせて推奨を作成した。
 各項には、"recommend"(推奨する)、"suggest"(提案する)、"consider"(考慮する)の3段階の推奨が割り当てられている。
 

セクション1:リスクの層別化

提言1.1:

COVID-19に感染している小児において、適切な治療方針を決定するため、既往症、リスク因子、先行免疫の評価を考慮したリスク層別化を行うことを提案する。
 

提言1.2:

以下の条件をすべて満たす小児は、高リスク患者とみなされる:
 i.重症COVID-19の明確or可能性の高いリスク因子を有している。
 重度の免疫不全、肥満、糖尿病、未熟児、慢性心疾患、神経疾患(けいれん)、肺疾患(喘息を除く)は明確なリスク因子と考えられる。可能性の高いリスク因子は、鎌状赤血球症、軽度/中等度の免疫不全、神経疾患(トリソミー21)、慢性腎疾患、消化管・肝疾患などがある。
 ii.複数の(2つ以上の)併存疾患がある、重度またはコントロール不良の併存疾患がある、1歳未満または12歳以上で併存疾患ある、増悪する要素がある。
 iii.免疫正常宿主において、最新のワクチンを未接種または4ヶ月以内に感染していない。

提言1.3:

 重症COVID-19の明確な危険因子または可能性の高い危険因子を有するが悪化していない場合、あるいは免疫正常で事前免疫がある場合は、中程度のリスクと考える。
 

提言1.4:

重症COVID-19の危険因子を持たない小児は、重症COVID-19のリスクが低いと考えられる。

Risk stratification framework. Definite risk factors include immunocompromise, obesity, diabetes (type 1/2), prematurity, chronic cardiac, neurologic, or pulmonary disease (excluding asthma). Probable risk factors include sickle cell disease, mild/moderate immunocompromise, neuro-disabilities, chronic kidney, gastrointestinal or liver disease. Prior immunity is defined as up-to-date immunization or recent infection within the previous 4 months.

リスク層別化の枠組み
確実な危険因子:免疫不全、肥満、糖尿病(1/2型)、未熟児、慢性心疾患、神経疾患、肺疾患(喘息を除く)
可能性のある危険因子:鎌状赤血球症、軽度・中等度の免疫不全、神経障害、慢性腎臓病、消化器疾患、肝疾患など
事前免疫:最新の予防接種を受けたか、または過去4ヵ月以内に感染したものと定義
 

リスク層別化に関するエビデンスのまとめ

年齢

COVID-19の重症化リスクは、U字型の分布を示し、最もリスクが高いのは乳児期早期と思春期で、最もリスクが低いのは小学生である。未熟児が強い危険因子である(OR:2.77;95%CI:2.17-3.54)。
 

複雑な基礎疾患

先行するメタアナリシスでは、2つ以上の基礎疾患を有する小児では、重症化率が10倍まで上昇する。
 

事前免疫

最新の予防接種または最近の感染(過去4ヵ月以内)と定義される事前免疫は、重症化リスクを低下させる上で重要な役割を果たす。一価および二価のCOVID-19ワクチンは、オミクロン流行期に、小児を重症化から守るのに非常に有効(75%以上)であった。自然感染後にも同様の予防効果がある。しかし、事前免疫に関しては、考慮すべきいくつかの重要な注意点がある。第一に、過去の感染と予防接種の両方から生じる免疫は、時間の経過とともに弱まる。第二に、流行しているSARS-CoV-2の株がワクチンに含まれる株とどれだけ合致しているかを考慮することが重要である。第三に、免疫不全に関するものである。ワクチンと感染の両方に対する免疫学的反応は、免疫抑制の時期や程度によってさまざまに低下する。
 

免疫不全

SARS-CoV-2感染により、免疫不全の小児は予後不良のリスクが高い。最近の化学療法、好中球減少(ANC500/μL未満)、リンパ球減少(リンパ球絶対数200/μL未満)、骨髄破壊的前処置、移植片対宿主病、最近の造血細胞移植などは、重篤な免疫不全を引き起こす可能性があり、重症度の増加と関連している。軽度から中等度の免疫不全は、抗リウマチ薬(DMARDs)のような免疫抑制薬または免疫調節薬投与、またはPSL20mg/日未満と定義した。
 

血液疾患

鎌状赤血球症を有し、疼痛クリーゼ、急性胸部症候群、および関連する併存疾患の既往歴がある患者では、入院のリスクは増加するが、重篤な疾患のリスクは増加しない。
 

肥満と糖尿病

肥満は、重症化ORが2.26(95%CI:1.75-2.92)となり、明らかな危険因子である。糖尿病も、明らかな危険因子であった。糖尿病と肥満の両方を有する患者では、死亡の危険性が一般の小児の約4倍高い。
 

心臓および肺疾患

 重症COVID-19と、心疾患および喘息を除く肺疾患との関連については、一貫したエビデンスがある。重症化率は、心疾患では3倍、肺疾患では2倍高かった。肺高血圧症、気道の解剖学的異常、気管支肺異形成、睡眠時無呼吸、酸素/人工呼吸器依存状態は、重症化との関連が報告されている。一方、喘息は、重症化とは関連しない。心疾患と肺疾患の両方が併存する小児では、COVID-19で入院した後にICUでの治療が必要になる確率が20倍になる。
 

消化器疾患

COVID-19において慢性消化器疾患を有する小児患者が重症化するORは3.15(95%CI:2.22-4.46)。
 

慢性腎臓病

成人では慢性腎臓病(CKD)がCOVID-19重症度の予測因子としてよく報告されているが、小児ではあまり明らかではない。
 

神経発達症および精神疾患

注意欠陥多動性障害ADHD)、不安、うつ病などの精神疾患は、入院リスクの増加と関連しているが、必ずしも重症化するわけではない。けいれん性疾患などの神経疾患を有する小児は、リスクが高い。てんかんは入院(aRR:1.97;95%CI:1.62-2.39)および重症化(aRR:1.71;95%CI:1.41-2.08)の危険因子の一つであった。神経発達障害(例えば、ダウン症脳性麻痺メタボリックシンドローム)も、リスク上昇をもたらす可能性がある。
 

 1歳未満は、そんなリスクでは無いように見えますが。
 

Toxin陰性のC. difficileは治療対象?

 Clostridioides difficile感染症CDI)(いわゆる偽膜性腸炎)は、小児ではかなり少ない疾患です。毒素(toxin)産生株が CDIを引き起こします。しかし、toxin検査は感度が低く、toxin産生株がいても陽性にならないことも多いです。そのため、感度の高いGDH(抗原検査)やNAAT(核酸増幅検査)を行いますが、こちらの検査では、トキシン産生の有無が分かりません。(下図)
 
 
Toxin陽性
Toxin陰性
NAAT陽性
Toxin陰性株の保菌 or
Toxin偽陰性CDI
NAAT陰性
普通は
ありえない
CDIではない
保菌もしていない
 今回の研究は、NAAT陽性かつToxin陰性の症例に注目したものです。
要点
・NAAT+/Toxin+患者とNAAT+/Toxin-患者に死亡率の差はない
・NAAT+/Toxin-を治療した場合と無治療の場合を比較すると、
 治療したほうが死亡率が低い。
→NAAT+/Toxin-患者の中には、一定数「本物のCDI」患者がいるので、治療により利益を得られる可能性がある。
 下痢じゃない人に検査しても保菌を検出するだけなので、臨床症状からCDIの可能性が高い人に対してのみ、検査をすることが重要。
 
Clinical Outcomes and Management of NAAT-Positive/Toxin-Negative Clostridioides difficile Infection: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Clin Infect Dis. 2024 Feb 17;78(2):430-438.
 
背景
 核酸増幅検査(NAAT)はClostridioides difficile感染症CDI)の診断に頻繁に用いられているが、保菌状態とCDIの鑑別ができないことが問題となる。NAATと毒素免疫測定法(Toxin immunoassay)を組み合わせた2段階アルゴリズムにより、検査の特異性が改善する可能性がある。系統的レビューとメタ解析により、NAAT+/Toxin+とNAAT+/Toxin-、および治療例と未治療例のNAAT+/Toxin-症例の臨床転帰を評価した。
 
方法
 2023年4月1日までにEMBASEおよびMEDLINEを検索し、NAATおよびToxin検査による患者の転帰を比較した論文を検索した。NAAT+/Toxin+患者とNAAT+/Toxin-患者の間、およびNAAT+/Toxin-患者のうち治療例と未治療例の間で、ランダム効果メタ解析を行い、全死亡およびCDI再発のリスク差(RD)を算出した。
 
結果
 12,737人からなる26の観察研究が対象となった。30日後の死亡率は、NAAT+/Toxin+(8.4%)とNAAT+/Toxin-(6.7%)の間に有意差はなかった(RD = 0.41%、95%信頼区間[CI]= -.67, 1.49)。60日後の再発は、NAAT+/Toxin+(19.8%)では、NAAT+/Toxin-(11.0%)よりも有意に高かった(RD = 7.65%, 95% CI = 4.60, 10.71)。NAAT+/Toxin-の治療例と未治療例では、全死因による30日死亡率はそれぞれ5.0%と12.7%であった(RD = -7.45%、95%CI = -12.29, -2.60)。60日再発率に有意差はなかった(それぞれ11.6% vs 7.0%、RD = 5.25%、95%CI -1.71, 12.22)。
 
結論
 NAAT+/Toxin-患者に対する治療は、全死因死亡率の低下と関連していた。しかし、CDI再発とは関連していなかった。NAAT+/Toxin-患者の一部が治療により利益を得る可能性があることを示唆している。
 
Graphical Abstract
 
 

MRSAに接触感染対策止める??

 接触感染対策CPは、ガウン、手袋などを装着する感染対策です。耐性菌を保菌していたり、下痢症状がある患者などに適応されます。医療従事者にとっては、個人防護具PPEの着脱が面倒であり、コストもかかります。下痢については仕方ないと思うのですが、耐性菌に関しては、しっかり手指衛生ができていれば、接触感染対策は解除できるのでは?という発想で、いくつか研究があります。多くは、対策をやめても、MRSA伝播が増えなかったというものです。

 小児に関しては、成人よりもケアが濃密に必要であり、泣いたり、鼻をこすったり(ほじったり?)、伝播のリスクも高そうなので、PICU、NICUなどでは接触感染対策は継続するのが一般的です。今回は、NICUを除く病棟(ICU含む)で接触感染対策をやめてみた研究です。

要点

MRSA感染症患者、保菌者に対して、接触感染対策をやめても、院内発症MRSA感染症は増えなかった。

・心臓外科術前患者のMRSA保菌率も変わらなかった。

・全体として、接触感染対策を行う割合が減った。

・CP止める条件としては、手指衛生がちゃんとできていることですよ。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

 

Discontinuation of Contact Precautions for Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a Pediatric Healthcare System.

J Pediatric Infect Dis Soc. 2024 Feb 26;13(2):123-128. 


背景
 成人患者を対象とする多くの病院では、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌MRSA)感染・保菌者に対する接触予防策(CP)を廃止しているが、廃止に伴う悪影響は報告されていない。小児医療施設においても、同様に廃止してよいかは、不明である。

方法
 2019年9月に3つの小児医療施設において、新生児集中治療室を除く全病棟で、MRSAに対するCPを中止した。全入院患者を対象に、院内発症MRSA感染のサーベイランスを行った。2017年9月ー2023年8月までの経過を検討した。

結果
 766020 patient-daysのサーベイランス期間に、234件の院内発症MRSA感染症が発生した。CP中止後、発生率のITS slope(0.06、95%CI:-0.35~0.47、P=0.78)、intercept(0.21、95%CI:-0.36~0.78、P=0.47)に変化はなかった。これらのMRSA 感染症の総発生率に変化はなかった(発生率比=0.98、95%CI:0.74~1.28)。心臓手術前にスクリーニングを受けた患者におけるMRSA鼻腔内保菌率にも変化はなかった(比=0.94、95%CI:0.60~1.48)。接触感染対策を実施した頻度は、14.0%減少した。

結論
 MRSAを保菌する小児患者に対してCPを中止しても、4年間のMRSA感染症の増加と関連していなかった。本研究は、同様の小児医療施設において、水平感染防止対策が良好に遵守されている状況下で、MRSAに対するCPの中止を検討することを支持するものである。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

新型コロナウイルス迅速抗原検査が偽陽性になる人の特徴

 ウイルス迅速抗原検査は、日常診療で頻用される検査です。新型コロナウイルス以外にも、インフルエンザ、RSウイルスなど、毎日のように使用します。

 この検査は、一般的に「感度が低く、特異度が高い」ので、偽陰性(感染しているけど検査陰性になる人)が多く、偽陽性(感染していないけど検査陽性になる人)は少ないのが特徴です。

 今回、新型コロナウイルス迅速抗原検査で、偽陽性が継続的にみられた人の特徴が報告されました。

要点

新型コロナウイルス迅速抗原検査で、偽陽性になりやすいのは、女性・自己免疫疾患のある人です。

 

 Persistent False Positive Covid-19 Rapid Antigen Tests.

N Engl J Med. 2024 Feb 22;390(8):764-765.

 

 SARS-CoV-2に対する迅速抗原検査は、急性感染の診断に有効な手段である。

 我々は、SARS-CoV-2の迅速抗原検査とRT-PCR検査をペアで受けた2つのコホート研究をもとに、研究を行った。偽陽性は、偶発的偽陽性(少なくとも1回の迅速抗原検査で陰性を示した参加者)と持続的偽陽性(少なくとも5日間の迅速抗原検査で陽性を示し、迅速抗原検査で陰性を示さなかった参加者)に分類した。

 11,297人のうち、1.7%に少なくとも1回の迅速抗原検査の偽陽性が認められた。偽陽性191人のうち、13人は持続的偽陽性だった。持続的偽陽性の参加者のほとんどは、女性で(13人中12人)、Quidel QuickVue迅速抗原検査を使用していた(13人中12人)。持続的偽陽性の参加者は、自己免疫疾患の有病率が高かった(13人中6人 vs 178人中10人;オッズ比、14.4;95%信頼区間、3.2~59.9)。

 SARS-CoV-2の検査は一般的に症状のある患者に対して行われるため、偽陽性の結果は臨床的には認識されない可能性がある。感染後や症状がないにもかかわらず、持続的な抗原検査陽性を認めた場合、この持続的偽陽性で説明可能と考えられる。偽陽性が持続し、自己免疫疾患の既往歴がある患者には、他社の迅速抗原検査で再検査を行うことが良いと考えられる。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

セフィデロコルと赤色尿

 セフィデロコルは、塩野義製薬が開発した耐性グラム陰性菌用の抗菌薬です。昨年、厚生労働省が承認し、日本でも発売予定です。

www.nikkei.com

 海外で、一足先に使用されており、赤色尿が出るという副反応が報告されています。

 

Cefiderocol Red Wine Urine Syndrome in Pediatric Patients: A Multicenter Case Series.

Pediatr Infect Dis J. 2023 Oct 20.

 

 セフィデロコルは、小児での使用経験は限られている。本報告では、輸血を受けた免疫不全の小児3例が、セフィデロコルの投与により赤色尿または紫色尿を認めた事を報告する。血液製剤の鉄分との相互作用が考えられる。不必要な検査を避けるため、このような副作用が起きる可能性を認識し、血尿と区別することが重要である。

 

 セフィデロコルは、ESBLおよびカルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌、緑膿菌、Acinetobacter baumannii、Stenotrophomonas maltophiliaなどのカルバペネム耐性ブドウ糖非発酵グラム陰性菌に対して幅広い活性を有する。その側鎖部分は、鉄をキレートし、細菌の鉄輸送系を使用する複合体を形成してグラム陰性菌の外膜を通過する。

 

 

症例1 急性骨髄性白血病グアテマラ出身の10歳の女児

発熱性好中球減少症と肛門周囲炎のため入院した。セフェピム、メトロニダゾール、バンコマイシンを投与されたが、血液培養でNDM大腸菌が陽性となり、セフィデロコル、ポリミキシン-B、チゲサイクリンに変更された。2週間後、赤色尿を認めた。尿検査で、血尿は認めず、4日前に、1単位の赤血球濃厚液を投与されていた。セフィデロコル中止後に尿色は正常化した。


症例2 難治性B細胞性ALLの英国人の12歳の女児

 CAR-T細胞療法を受けた。呼吸不全を発症した。喀痰培養からST合剤耐性のStenotrophomonas malophiliaが分離された。セフィデロコルを投与したが、2日目に赤みがかったオレンジ色の尿が認められた。セフィデロコルの投与開始前6日以内に3回の輸血を受けていた。尿検査では血尿は認められず、尿培養は陰性であった。セフィデロコルを中止した日に、尿の色は正常化した。

 

症例3 転移性髄芽腫のインドネシア出身の5歳の男児

 グラム陰性菌菌血症を発症し、リネゾリド、セフェピムおよびゲンタマイシンを投与し、次にメロペネムを投与した。カルバペネム耐性NDM産生大腸菌であることが同定された。メロペネムはセフィデロコルに変更された。投与開始の3日前に輸血を受けていた。セフィデロコル投与2日目に尿が紫色になった。尿はセフィデロコル投与中ずっと紫色のままであったが、14日間の投与を終える3日前に消失した。

 

結論
多剤耐性菌感染症でセフィデロコルを投与された小児の尿が赤色または紫色に変色した症例を経験した。尿検査によって、尿変色と血尿とを区別することができ、尿検査が正常であれば良性の病因が示唆されるため、血尿の原因についてさらに不必要な診断を行う必要はない。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov