小児感染症科医のお勉強ノート

小児感染症を専門に診療しています。論文や病気のまとめを紹介します。

小児の化膿性関節炎のガイドライン出ました

 米国小児感染症学会と米国感染症学会から、小児の化膿性関節炎のガイドラインがでました。ダイジェストサマリーの日本語訳です(一部、意訳しています)。

 今回のポイントは、治療期間を短期にすることを推奨したことです。治療反応が良ければ、10−14日間の治療(静注+経口の合計日数)となります。また、生後6−48ヶ月では、Kingellaをカバーするレジメン(通常はセフェム系抗菌薬)も推奨されます。そうなると、関節液の塗抹所見などにもよりますが、MRSAカバーのバンコマイシン+Kingellaカバーのセファゾリン or セフォタキシムあたりの併用が、初期抗菌薬としては良いのかと思われます。(個人的な見解です)

Clinical Practice Guideline by the Pediatric Infectious Diseases Society (PIDS) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA): 2023 Guideline on Diagnosis and Management of Acute Bacterial Arthritis in Pediatrics.
J Pediatric Infect Dis Soc. 2024 Jan 29;13(1):1-59. 
 
要旨
I. 急性化膿性関節炎(ABA)が疑われる小児に対して、どのような非侵襲的な診断的検査を実施すべきか?
 
・ABAが疑われる小児では、抗菌薬投与前に血液培養を実施することを推奨する(強い推奨、エビデンス確実性 中程度)。
 
・ABAが疑われる小児では、初回にCRPを測定することを推奨する(条件付き推奨、エビデンス確実性 非常に低い)。
 
 コメント:血清CRPは、ABAの診断を確定する精度は低い。初回にCRPが上昇していれば、抗菌薬治療期間に関する指針となる基準値となりうる。
 
・ABAが疑われる小児では、血清プロカルシトニンを測定しないことを推奨する(条件付き推奨、エビデンス確実性 低い)。
 
II. ABAが疑われる小児では、どのような画像検査を実施すべきか?
 
・ABAが疑われる小児では、罹患関節および骨の単純X線撮影を実施することを推奨する(強い推奨、中等度のエビデンスの確実性)
  初診時に関節液貯留や骨髄炎の存在を検出するための単純X線撮影の感度は低いが、他の重要な病因が同定される可能性がある。
 
・ABAが疑われる小児で、特に股関節や肩関節の液体貯留の存在を検出する場合、罹患関節の超音波検査を実施することを推奨する(強い推奨、中程度の確実性のエビデンス)。
 超音波検査で関節液貯留がないことを示されれば、ABAではないことが示唆される。
 
・ABAが疑われる小児で、骨髄炎や化膿性筋炎を評価する必要がある場合、磁気共鳴画像(MRI)検査を実施することを推奨する(条件付き推奨、エビデンス確実性 非常に低い)。
 骨髄炎のリスクが高いABAは、受診より3~4日以上前に発症、S. aureus感染、CRPの著明上昇があるが、これらのリスク因子はさらなる検証が必要である。
 
III. ABAが疑われる小児に対して、侵襲的な診断的検査をいつ実施し、関節液を採取すべきか、また採取した関節液に対してどのような検査を実施すべきか?
・ABAが疑われる小児では、経験的抗菌薬療法を開始する前に、関節穿刺によって関節液を採取することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性は中程度)。
・関節液は、白血球数・分画、一般細菌培養(好気培養およびグラム染色)を実施することを推奨する(強い推奨、エビデンスの確実性 中程度)。
  1)グラム染色・細菌培養で病原体が同定されなかった検体に対して、分子生物学的検査(特にK. kingae感染のリスクが高い小児)を実施する。2)免疫不全児または貫通創の既往歴のある小児は、好気培養以外に、微生物検査(例えば、嫌気培養、真菌培養、抗酸菌培養、メタゲノム次世代シーケンシングを含む分子生物学的検査)を実施する。
 
IV. 関節液が採取されるまで抗菌薬投与を待っても良いか?
・ABAが疑われる小児で、全身状態が悪い、急速に悪化している場合、(可能であれば血液培養採取後)直ちに経験的抗菌薬療法を開始することを推奨する(強い推奨、エビデンスの確実性は中程度)。
 抗菌薬がすでに投与されている場合でも、侵襲的診断処置・検査は可能な限り早く行うべきである。
 
・ABAが疑われる小児で、状態が落ち着いていれば、関節液が採取されるまで、抗菌薬療法の開始を差し控えることを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)。
 侵襲的診断手技の前に抗菌薬投与を開始するかどうかは、重症度、専門家やリソースを利用しやすい地域性、高次医療機関に搬送するのに必要な時間によって決まる。分子診断技術の進歩により、抗菌薬投与前の細菌培養は、以前より重要度は低下している。
 
V. ABAが疑われる小児に対して、どのような抗菌薬を経験的に投与すべきか?
・ABAが疑われる小児には、黄色ブドウ球菌に対して有効な経験的抗菌薬療法を使用することを推奨する(強い推奨、エビデンスの確実性 中程度)。
 市中感染型MRSA(CA-MRSA)に対する活性を有する抗菌薬は、地域の感受性データと疾患の重症度に基づいて検討すべきである。予防接種、曝露歴、臨床症状、身体診察により、他の病原体が疑われる場合、黄色ブドウ球菌に加えて、他の病原体を標的とした経験的抗菌薬を追加することが正当化されるかもしれない。
・ABAが疑われる乳児および就学前の小児(生後6~48ヵ月)においては、黄色ブドウ球菌に加え、K. kingaeに対する活性を含む経験的治療を選択することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い)。
 最近の研究で、この年齢層ではK. kingaeが最も頻度の高い病原体であると報告されている。黄色ブドウ球菌に対する経験的治療がK. kingaeに対して有効でない場合には、追加治療が推奨される。
 
VI. ABAの管理において、どのような場合に高度な画像診断を実施し、侵襲的手技を繰り返すべきか?
 
・最初の侵襲的処置(外科手術または関節鏡手術)および適切な抗菌薬療法の開始後、48~96時間以内に臨床的反応が不良またはL検査値が悪化(発熱持続、菌血症の持続、CRP上昇)が認められるABAでは、MRIを実施することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性は非常に低い)。
 MRIは、骨髄炎、筋内膿瘍、皮下膿瘍を評価するために行われる。ソースコントロールが必要な可能性があり、侵襲的処置の追加を考慮すべきかどうかを決定する根拠となる。
 
・初回侵襲的処置後48~96時間以内に、治療反応が不良(発熱の持続、菌血症の持続、CRP上昇)があり、感染巣のコントロール不良を示唆するABAでは、侵襲的処置を追加することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性は極めて低い)。
 ABAが隣接骨髄炎を伴う場合、管理は骨髄炎ガイドラインに従うべきである。
 
VII. 外科的処置を必要とする ABA において、全身的抗菌薬療法に加えて、関節内抗菌薬をルーチンに使用すべきか?
・外科的処置が必要なABAでは、関節内抗菌薬のルーチン使用を推奨しない(強い推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)。
 
VIII. ABAにおける副腎皮質ステロイドの役割は何か?
・ABAでは、副腎皮質ステロイドを使用しないことを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)。
 
IX. 経験的治療に反応したABAにおいて、最終的な非経口療法および経口療法の薬剤選択はどのように行うべきか。
・ABAの抗菌薬レジメンは、同定された病原体に対して、スペクトルが最も狭く有効で、副作用が少なく、忍容性が最も良好なものを選択すべきである(Good Practice Statement)。
 病原体が特定されていないABAでは、抗菌薬の選択は、最も可能性の高い原因菌に基づき、治療効果のあった経験的治療と同等の抗菌スペクトルを有し、副作用が最も少ない、忍容性が良好な薬剤を選択するという原則に基づく(Good Practice Statement)。
 
X. X. ABA、治療に対する反応を評価するために、どのような臨床検査を用いるべきか?
・外科的介入の有無に関わらずABAでは、経時的な臨床症状評価に加え、初回評価時にCRPを確認し、その後CRPを逐次フォローして治療に対する反応を評価することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 低い)。
 
XI. ABAで、初回点滴療法に良好な反応を示し、看護師によるケアが不要となり、退院可能と判断された場合、a)経口療法またはb)外来点滴抗菌薬療法(OPAT)に移行すべきか?
・抗菌薬静注療法が奏効したABAに対し、適切で忍容性の高い経口抗菌薬の選択肢があり、確定または推定された病原体に対して有効である場合、OPATではなく経口抗菌薬に移行することを推奨する(強い推奨、エビデンスの確実性 低い)。
・最初の抗菌薬静注療法が奏効したが、経口抗菌薬療法が実行不可能なABAに対しては、治療全期間にわたって入院するのではなく、OPATに移行することを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 極めて低い)。
 この推奨を実施するかどうかは、OPATの種類(在宅、中間ケア施設、診療所)、地域の資源が利用できるかに影響される可能性がある。
 
XII. ABAに対して、抗菌薬による治療期間はどの程度が推奨されるか?
・骨髄炎を伴わないABAで、治療開始1週間後までに臨床症状が急速に改善し、CRPが一貫して低下している場合、一般的な病原体(S. aureus、S. pyogenes、S. pneumoniae、H. influenzae type b)であれば、21~28日の長期治療ではなく、10~14日の短期治療で抗菌薬治療(非経口+経口)を行うことを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 低い)。
 治療反応が不良、感染源のコントロールが不十分、CRP上昇が持続する場合、21~28日間の治療コースが望ましい。抗菌薬感受性が低い病原体や病原性が強い病原体(腸内細菌科や非発酵性グラム陰性桿菌、一部の黄色ブドウ球菌株(USA300株や、MSSAやMRSAにかかわらず同様の病原性を有する株など))による感染では、長期間の治療が必要となることが多い。骨髄炎を伴うABAは、骨髄炎ガイドラインに従って治療すべきである。
 
XIII. ABAの治療に対する反応と治療期間を評価するために、追跡の画像検査は必要か?
・ABAで、外科的介入の有無にかかわらず内科治療で改善が期待され、臨床的に経過良好の場合、ルーチンの追跡画像診断を行わないことを推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)
 骨髄炎が臨床的に懸念される状況では、骨髄炎が初期に画像検査(例えばMRI)によって除外されなかった場合、抗菌薬中止直前に単純レントゲン撮影を考慮してもよい。
 
XIV. 治療が奏効しない、または治療終了後に再発した ABA に対 して、どのような介入が適切か?
・初期治療が奏効しない、あるいは再発したABAに対して、以下の介入を行う:
a. 抗菌薬レジメン(抗菌スペクトラム、投与量、感染部位での抗菌薬濃度、アドヒアランス)見直し、および関節デブリードメントとドレナージを評価した上で、抗菌薬の変更や再開の必要性を判断する(Good practice statement)。
b. 治療・診断目的の外科的介入の必要性を評価し、骨髄炎について追加診断評価の必要性を評価する(Good practice statement)。
 
XV. ABAは、感染による後遺症(例えば、関節拘縮、成長停止の可能性)に対処するために、どれくらいの期間経過観察が必要か?
・ABAは、抗菌薬治療が完了し、感染した関節の機能が回復するまで、筋骨格系感染症の管理に精通した医療者による綿密な経過観察を推奨する(条件付き推奨、エビデンスの確実性 非常に低い)。
 治療に速やかに反応するABAの場合、治療開始から2~3週間を超える経過観察は通常は必要ない。骨髄炎を伴うABAは、2021年PIDS/IDSAガイドライン「小児における急性血行性骨髄炎の診断と管理」を参照のこと。

小児救急は大病院に行ったほうが良いのか?

 患者や家族の大病院信仰がありますが、基本的には、まずはかかりつけの先生に見ていただいて、必要なら大病院を紹介受診ということになります。
 小児の救急外来でも、大病院に患者が集中します。「夜間でも色々検査してくれる」「日曜日でも専門の先生がいる」などのメリットがあることは、理解できますが、診断や予後に関して、本当に大病院受診が良いか、判断が難しいです。
 この研究は、米国の救急外来の小児患者受診者数と、診断遅延(初診時に診断がつかなかった例)の関係をみたものです。
 
要点
・小児の救急外来受診者が多い病院ほど、診断遅延が少ない。
・診断遅延が少ないと、合併症も少ない傾向がある。
 
 やはり、たくさん経験している施設ほど、初期に診断がつく(医師の経験によるのか、検査体制によるのか、良くわかりません)ことが多いようです。ちなみに当院は、救急外来受診者数は、相当少ないので、この研究では診断遅延が起きやすい病院かもしれません。(そうならないように努力はしていますが、夜間の検査制限など、個人の努力では変えられないところもある)
 
Emergency Department Volume and Delayed Diagnosis of Serious Pediatric Conditions.
JAMA Pediatr. 2024 Feb 12:e236672.
 
要旨
はじめに
 小児の救急(ED)受診において、診断が遅れることはしばしばあり、転帰を悪化させる可能性がある。救急外来における小児の年間受診者数と診断の遅れとの関連を評価することを目的に、本研究を実施した。
 
方法
 この研究は、後方視的に、米国8州の954か所の救急外来で治療を受けた18歳未満の小児を対象とした。急性かつ重篤な疾患(23疾患)の初回診断を受けた症例を抽出した。23疾患は、細菌性髄膜炎、コンパートメント症候群、複雑性肺炎、頭蓋内・脊髄膿瘍、深頸部感染症、異所性妊娠、脳炎、腸重積、川崎病、乳様突起炎、心筋炎、壊死性筋膜炎、 非外傷性頭蓋内出血、眼窩蜂巣炎、骨髄炎、卵巣捻転、肺塞栓症、肥厚性幽門狭窄症、化膿性関節炎、海綿静脈洞血栓症、大腿骨頭すべり症、脳卒中、精巣捻転である。Healthcare Cost and Utilization Project State ED and Inpatient Databasesのデータを用いて同定した。2015年1月~2019年12月分のデータを収集し、2023年7月~12月にデータを解析した。
 救急外来を受診した小児の年間患者数を確定した。主要転機である診断遅延は、 「診断が付く前7日以内にEDを受診し、帰宅した患者」と定義した。
 
結果
 対象となった小児58998人のうち、37211人(63.1%)が男児であった。平均年齢(SD)は7.1(5.8)歳であった。6709人(11.4%)が複雑な基礎疾患を有していた。診断の遅れは、9296例(15.8%;95%CI、15.5-16.1)にみられた。年間受診小児患者数が2倍増加するごとに、診断遅延は26.7%(95%CI、22.5-30.7)減少した。23疾患中21疾患(子宮外妊娠と洞静脈血栓症を除くすべて)において、ED受診小児患者数の増加に伴い診断遅延が減少した。疾患による合併症は、診断遅延がある患者では、無い患者に比べて11.2%(95%CI、3.1-20.0)多かった。
 
結論
 小児患者の受診数が少ないEDでは、23の重篤な疾患において診断遅延の可能性がより高かった。小児受診者の少ないEDにおける診断を支援するツールが必要である。
 
 
参考までに、受診者数ですが、中央値は3813人(1日10人くらい)で、IQRが1495-8241人となっています。
The median (IQR) hospital volume was 3813 (1495-8241) encounters per year.
 

 川崎病が診断遅延が25%を超えていますが、これは、発熱5日目くらいにならないと、本当に分からない症例も多いので、「診断が遅れた!」というのは、酷に思えます。 

 

 小規模施設で診断が遅れやすい疾患の上位は、肥厚性幽門狭窄、頭蓋内膿瘍、細菌性髄膜炎、深頸部膿瘍、心筋炎などです。

肥厚性幽門狭窄→エコーの高い技術と小児外科医が必要?

頭蓋内膿瘍・頸部膿瘍→MRIや造影CTが取りやすい施設が有利?

細菌性髄膜炎→施設の大きさによらず見逃してはいかんですが、小さい施設では小児の髄液検査の敷居が高いのか?

心筋炎→小児循環器科へのアクセスによる?

 一方、尿の妊娠反応で診断できる異所性妊娠や見た目で分かる眼窩蜂窩織炎や乳突洞炎では、あまり施設の規模の差がないようです。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

RSV予防のシナジスを何月から始めるか?

 未熟児や基礎疾患を持つ子どもに重篤な気道感染症を起こすRSウイルスですが、日本では、(高リスク集団に対して)パリビズマブの予防投与が行われます。流行期が始まる直前に接種を始めるのですが、色々と問題点があります。
問題点
1.高額薬剤なので、7回または8回(7−8ヶ月間)しか接種できない
2.流行時期が正確に予測できないし、年による差もある。もともと冬に流行する疾患でしたが、今は夏です。
 海外では、半減期が伸びたニルセビマブが投与開始され、このような問題に悩まされることは少なくなりそうです。
 
 本日、ご紹介する論文は、少し古いのですが、パリビズマブ(シナジス)の血中濃度が、接種開始後、どのように推移するかです。もともと、5回接種のところ、3回接種で良いのでは?という意図で行った研究ですが、3回接種では、4・5ヶ月目の血中濃度が低くなり、予防効果が低下することが示唆されます。
 
要点
・パリビズマブの血中トラフ濃度(接種後1ヶ月後の血中濃度)は、4回目投与前でプラトー(定常状態)になる。→となると接種開始1−2ヶ月は予防効果が低い?
・接種を止めると、1−2ヶ月後には、血中濃度が低下する。→予防効果がほぼ無くなるレベル。
 
Three monthly doses of palivizumab are not adequate for 5-month protection: a population pharmacokinetic analysis.
Pulm Pharmacol Ther. 2013 Dec;26(6):666-71.
 
要旨
はじめに
 カナダのブリティッシュコロンビア州ガイドラインでは、RSV流行時期の前に出生した高リスク乳児に対してパリビズマブ投与を3ヶ月連続で投与すれば、RSV流行期の5ヵ月間に重症RSV感染症に対して十分予防できるとしている。しかし、パリビズマブの有効性は、5ヶ月連続で投与した2つの大規模ランダム化比較臨床試験で確立されている。2種類の投与レジメン(5カ月間のうち最初の3回のみ投与と5回投与)の間で予想されるパリビズマブ血中濃度の違いを評価することを目的とした。
 
方法
 1800人の被験者を対象とした22の臨床試験から収集したパリビズマブのPKデータを用いて開発した集団薬物動態(PK)モデルを使用した。このモデルは、さまざまな小児試験で観察されたパリビズマブ濃度を適切に予測する事ができ、妥当性があると判断した。その後、未熟児慢性肺疾患を有する24カ月未満の小児および在胎35週未満の生後6カ月未満の乳児を対象に、3回投与と5回投与の比較で予想されるパリビズマブ血清中濃度のシミュレーションに使用した。
 
結果
 未熟児を対象とした5回投与の平均トラフ濃度と比較して、3カ回投与では、4カ月目と5カ月目のパリビズマブの血清中濃度が低いことが示された。具体的には、4ヶ月目と5ヶ月目には、5回投与を受けた患者のトラフ値の下位5%に入る患者が、52%と85%となった。
 
結論
 このモデルを用いたシミュレーションでは、RSV重症化予防のための3回投与レジメンは支持されなかった。
 
フルサイズ画像: 'Three monthly doses of palivizumab are not adequate for 5-month protection: A population pharmacokinetic analysis'

 

 

 ということで、今年も多分、RSVは夏季に流行することが予想される。パリビズマブの血中濃度が十分に上がるタイミングも考慮すると、開始時期は、遅いよりも、少し早めの方が、望ましい
 

小児の発熱性好中球減少症(FN)では、末梢静脈からも血培が必要か?

 小児のFNでは、血液培養の採取が必須です。多くの患者さんが、中心静脈カテーテル(CVC)を留置しているため、CVCからの逆流採血で血液培養を採取します。シングルルーメンのカテーテルでは、1セットということになります。血培の基本は2セット以上の採取ですが、FNの小児患者さんでは、なるべく痛みを与えないという点で、末梢静脈からの穿刺採血は避けられる傾向があります。当院でも、ほとんどがCVC逆流1セットです。
 今回、後方視的研究ですが、小児FN患者で、CVCに加え、末梢静脈からの血培を加えたら、菌血症の診断率が向上するかという研究が発表されました。
 個人的には、いきなり全例に末梢静脈からの血培を追加するのは難しいと思いますが、少なくとも重症例(敗血症性ショックが疑われる例など)では、積極的に末梢静脈からの血培を検討しても良いのかと思います。
 
 
要点
・小児のFNにおいて、末梢静脈穿刺からのみ血培が陽性になったケースは、全血培陽性例の24%と多い。
・末梢静脈から血液採取量が多かったという要因ではない。
→結論:小児FNでは、末梢静脈からの血培も採取したほうが良い
 
Usefulness of Peripheral Blood Cultures in Children With Cancer and Episodes of Fever and Neutropenia.
Pediatr Infect Dis J. 2023 Dec 6. doi: 10.1097/INF.0000000000004168. Epub ahead of print.
 
背景  
 発熱性好中球減少症(FN)の小児において、血液培養(BC)の採取は抗菌薬療法の指針となる重要なものであり、90%以上の患者に中心静脈カテーテル(CVC)が留置されている。このような集団において、末梢静脈からの血液培養採取の必要性についてのコンセンサスは得られていない。本研究の目的は、小児の発熱性好中球減少症(FN)における血流感染症の診断で、末梢静脈BCの有用性を明らかにすることである。
 
方法
 2016年‐2021年に、チリのサンティアゴの6病院で前向きに登録されたFNのエピソードを対象とした後方視的研究である。入院時にCVCおよび末梢静脈からBCを採取した。少なくとも1本BCが陽性トなった全エピソードを、CV・末梢一致(両者から同じ微生物)、CV・末梢不一致(両者から違う微生物)、CVのみ陽性、末梢のみ陽性のいずれかのグループに割り付けた。採取された血液量も記録された。
 
結果
241のFNエピソードが解析対象となった。年齢中央値は7.2歳、51%が女児、84%が血液悪性腫瘍、98%が高リスクFNのエピソードであった。全241エピソードのうち、135例(56%)がCV/末梢一致、13例(5%)がCV/末梢不一致、35例(15%)がCVCのみ陽性、58例(24%)が末梢のみ陽性であった。CVと末梢ので、採取された血液の検体量に有意差はなかった。
 
結論
末梢静脈の血培のみで原因菌が検出された血流感染症の割合は24%であった。採取血液量によるものではなく、これまでの報告よりも高かった。我々は、FNの小児において、CVだけでなく末梢静脈からも血液培養を採取することを推奨する。

Fusarium solaniによる髄膜炎

 メキシコで集団発生したFusariumによる髄膜炎アウトブレイク報告です。硬膜外麻酔の道具や薬品の汚染なのでしょうか?
 
Neurovascular Complications of Iatrogenic Fusarium solani Meningitis.
N Engl J Med. 2024 Feb 8;390(6):522-529. 
 メキシコで硬膜外麻酔による手術を受けた免疫正常者の間で、院内Fusarium髄膜炎アウトブレイクが発生した。Fusariumは脳幹および椎骨脳底動脈系の血管障害を併発し、死亡率が高かった。効果的な治療は限られており、この病原体のin vitro感受性試験から、米国で現在承認されているすべての抗真菌薬に対して耐性であることが示された。発症から診断までの期間の中央値は39日であった。患者13人のデータ、臨床経過、転帰を報告する。
 
要点
・2023年1月−5月に、メキシコのタマウリパス州のクリニックで硬膜外麻酔を伴う外科手術を受けた患者にFusarium solaniによる髄膜炎が集団発症した。
・患者は、若くて、免疫正常者がほとんど。
・米国内で、疑い例9例、可能性例14例、確定例10例が確認された。内、12例が死亡した。
動脈瘤、頭蓋内出血、脳梗塞水頭症など脳血管の障害が多く発生した。特に頭蓋底の異常所見が多い。
・検出されたFusarium solaniは、米国で市販されている抗真菌薬全てに耐性。
・試験的にホスマノゲピクスを使用した症例もある。
・剖検例では、血管炎、脳梗塞所見があり、肉芽腫なども見られた。