小児感染症科医のお勉強ノート

群馬県立小児医療センターで感染症を専門に診療しています。論文や病気のまとめを紹介します。

COVID-19の小児感染症の視点

小児のCOVID-19の特徴を詳細に解説したreviewです。Pre-printです。
臨床的に重要と思われる点に、アンダーラインを付けました。
個人的には、「COVID-19の小児例の殆どが家庭内の成人から感染している」という点は、重要と思います。どの疾患でもそうですが、丁寧な問診がCOVID-19でも必要です。
 
A Pediatric Infectious Disease Perspective on COVID-19
Wald ER, et al. Clin Infect Dis. 2020. ciaa1095.
 
【Abstract】
 本レビューでは、小児・新生児における COVID-19 の臨床的および疫学的特徴を概観し、他の呼吸器ウイルスとの比較を行う。小児のCOVID-19の殆どは軽症である。しかし、成人へ大きな影響を与えうる重要な疑問(具体的には、小児の感染率、感染媒介者としての小児の役割)がある。COVID-19は、臨床的特徴だけからは診断を下すことは困難で、臨床検査(PCRや抗体検査)が診断には必要である。SARS-CoV-2は、RSVやインフルエンザに比べて罹患率や死亡率が低く、小児のがん患者でもこれらのウイルスに比べて重症度が低い。妊娠中の感染が重症化するという報告もない。子宮内感染が確認された報告があるが、まれである。
 
【本文】
 このレビューの目的は、小児および新生児におけるCOVID-19の臨床的および疫学的特徴についての知見を概観し、他の一般的な市中感染する呼吸器ウイルスと、その特徴を対比させることである。さらに、母児感染に関するデータを示し、小児では軽症だが成人では重症となる他の感染症とを比較する。
 
(1)臨床的・疫学的特徴
 中国、イタリア、スペイン、米国における入院患者の大規模な報告、小児のみの大規模なケースシリーズ、多数の小規模ケースシリーズ、家族クラスター、症例報告をもとに、小児COVID-19の臨床的特徴が報告されてきた。これらの論文からは、SARS-CoV-2感染症の臨床症状を呈する患者のうち、小児は少数(通常は 2%未満)であり、ほとんどの症例は軽症で、一部(5~21%)が無症状で、多くの症例ではウイルス性上気道感染症の症状を呈することが分かっている。最近では多系統炎症性症候群が認知され、COVID-19により重症化した小児の割合は1~6%であった。年齢による重症度の違いを報告した論文があり、1歳未満の乳児の重症化リスクが高いとするものや、思春期が重症化しやすいと指摘する報告がある。死亡例はまれであり、死亡した小児のほとんどは、複雑な医学的合併症、肥満、糖尿病などの併存疾患を有していた。
 発熱と乾性咳嗽が小児に最も多い症状であるが(約50%)、鼻出血、発熱のみ、腹痛・下痢・嘔吐などの消化器症状も認められる。無症状の小児におけるSARS-CoV-2の検出は、症状出現前の場合(潜伏期間)と、真に無症候性感染の可能性がある。多くの市中感染するウイルスは、小児ではかなりの頻度で無症候性に排出され、無症候性感染はCOVID-19だけに特徴的ではない。特徴的なのは、症状発症前にウイルスが排出される期間が長い(約48時間)ことと排出されるウイルス量が多い点である。Jonesらは、3,712人のCOVID-19患者からリアルタイムRT-PCR閾値サイクル値によるウイルス量を分析し、患者年齢とSARS-CoV-2ウイルス量の関係を検討した。ウイルス量が成人と小児で同じという著者の結論には議論の余地がある。SARS-CoV-2と、RSV・インフルエンザ・パラインフルエンザなどの他のウイルスと区別できる臨床的特徴がないことは重要である。今後は、感染者の特定と接触者の追跡が不可欠となり、呼吸器症状を有する全ての小児患者に対して体系的な検査診断が必要となるため、大きな課題となると考えられる。さらに、他の呼吸器系ウイルスとの共感染は50%の頻度で発生する。したがって、RSVへの感染があったとしても、患者がSARS-CoV-2に感染していないことを保証するものではない。
 SARS-CoV-2 に感染した小児のほとんどは、成人患者から家庭内で感染したことが分かっている。しかし、ほとんどの地域でパンデミックへの対応として、学校や保育園は早期に閉鎖された。したがって、学校が再開された場合、学童が、他の生徒・家族・教師/保育士への感染源となるかどうかは、不明である。
 
(2) 多系統炎症性症候群(Multisystem Inflammatory Syndrome: MIS-C)  
 2020年4月から、COVID-19に関連する小児の多系統炎症性症候群(MIS-C)に関する注意喚起が行われている。この症候群は、全ての症例で発熱と重篤な外観を呈する。約半数の症例では、川崎病の診断基準を完全に満たす[発熱+(5つの臨床的特徴のうち4つの)発疹、結膜充血、手足の腫脹、口腔粘膜変化およびリンパ節腫脹]、または不全型川崎症に合致する。他の患者の臨床症状は、中毒性ショック症候群に類似し、顕著な消化器症状および特徴的な心機能低下を伴い、しばしばカテコラミン投与を必要とする。小児例の約2/3は、PCR陽性または血清学的検査でSARS-CoV-2感染を示す検査所見がある。ほとんどは、強い炎症所見を示す。約80%の患者が集中治療室に入室し、20%が人工呼吸管理を必要とし、15%に冠動脈の異常所見を認める。MIS-Cは注目を集めているが、全症例の1%未満の稀な症例である。
 
(3)高リスク群の小児におけるCOVID-19
 MIS-Cとは対照的に、免疫抑制療法を受けていたり、悪性腫瘍を基礎疾患に持つ小児は、COVID-19の症状が軽症であることが報告されている。Memorial Sloan Ketteringからの報告、システマティック・レビュー、ヨーロッパがんセンターの調査によると、小児がん患者におけるCOVID-19の全体的な罹患率は低く、入院を必要とする患者はほとんどいないことが示されている。これはRSVやインフルエンザと対照的で、免疫抑制を受けている患者での予想と異なる。
 固形臓器移植を受けた小児におけるCOVID-19についての記述は少ない。移植後6ヵ月以上安定した免疫抑制を受けている小児は、健康な小児とSARS-CoV-2へ感染しても症状は特に重症化しないと報告されている。抗レトロウイルス療法で十分にコントロールされているHIV感染の小児でも同様である。
 嚢胞性線維症患者(ほとんどが成人)のデータでは、COVID-19の重症度と基礎疾患の重症度は有意な関係がないことが示されている。さらに、アレルギー性喘息の小児および成人は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE-2)受容体が減少しているため、COVID-19重症化のリスクは高くないようである。
 
 
(4)小児のCOVID-19 はなぜ少ないのか?
 COVID-19において重要で興味深い疑問の一つは、なぜ小児の感染者の割合が非常に低いのかということである。これは、感染した小児のほとんどが不顕性または極めて軽度の症状しか呈さないという事実を反映しているだけなのか、それとも小児はCOVID-19に対して本当に抵抗力があるのか?この問題は、研究方法や調査対象となる集団により複雑である。症状のある小児例だけを評価すると、SARS-CoV-2に抵抗性があるように見える。しかし、1286人以上の接触者を対象とした論文では、小児の感染率は高齢者の感染率とほぼ同じであった。対照的に、アイスランドからの研究では、10歳未満の小児の発症率が10歳以上の患者と比較して低かったことが示されている。小児がん患者とその家族の観察からも、小児の罹患率は成人よりも低いことが示唆されている。無症候性小児(がん患者)と無症候の養育者120人にCOVID-19の鼻咽頭スワブ検査を実施した研究では、小児の陽性率は2.5%(95%CI、0.5%-7.2%)に対し、その保護者は14.7%(95%CI、7.35-25.4% P= 0.002)であった。成人と比較して小児の発症率が低く、重症化が少ない理由を説明する仮説が提案されているが、ACE-2受容体の発現低下、免疫応答性の低下、ウイルス共感染によるウイルス同士の干渉の可能性などが示唆されている。小児におけるCOVID-19の罹患率を決定するには、多数の症候性および無症候性の小児を対象とした大規模な試験が必要になる。
 
(5)COVID-19の診断と感染期間
 COVID-19の診断は、ほとんどの研究で、鼻腔、咽頭、鼻咽頭の検体でrt-PCRを実施している。唾液も使用できる可能性がある。気管支肺胞液や喀痰を含む下気道分泌物は、上気道検体より陽性率が高い。初期には、これらの検査の感度にばらつきがあったが、最近の検査キットは感度が向上している。検体採取の時期と検体の質が検査には重要である。SARS-CoV-2は、呼吸器症状発症の直前と直後にウイルス量が多く、数日間は高いウイルス量が維持される。しかし、陽性検査が必ずしも生きた(感染力のある)ウイルスの存在を反映しているとは限らないことを認識することが重要である。Wölfel らは、小規模な研究で、発病から 8 日目以降はウイルス増殖しないことを示した。呼吸器分泌物が長期間(発症から25日間)PCR陽性のままであり、糞便からのPCR陽性がさらに長期化することから、特に重要な点である。
 一般的に、感染者の50%がIgGまたはIgM陽性になるのは、少なくとも7日から10日が必要であり、血清検査は急性期の診断には有用ではない。 ほぼすべての患者で抗体が陽転化する時期は、発症から3~4週間。抗体陽性は感染したことを示すマーカーであるが、抗体の存在を解釈するにはいくつかの疑問がある。(1) 抗体はSARS-CoV-2に特異的なのか、それともその他のコロナウイルスと交差反応があるのか?(2)抗体は感染からの防御を提供(中和抗体)するのか、また提供する場合には、(3)免疫の持続期間はどの程度か?
 
 
(6)妊婦の感染
 COVID-19は、妊婦も感染する。3つの重要な疑問がある。母体への影響、新生児への影響、子宮内伝播の有無である。米国疾病対策予防管理センター(Centers for Disease Control and Prevention)が行った研究では、SARS-CoV-2感染が確定された症例において、妊婦と非妊娠中の患者で集中治療室への入院率(1.5%対0.7%)と人工呼吸う管理が必要となる割合(0.5%対0.3%)が増加したと報告されている。しかし、併存疾患や人種/民族など2群には有意な差があり、多くの調整が必要であるが、欠落データがあるため、結論としては確定的なことは言えない。ニューヨークからの報告では、SARS-CoV-2に感染した妊婦と感染していない妊婦の転帰の違いが報告されており、併存疾患や人種/民族性に大きな差があるにもかかわらず、妊婦が重症化しやすいことは示されなかったSARS-CoV-2感染の妊婦では、78.6%が無症状で、ICUへ入室はなく、死亡もなかったが、産後合併症は増加した。 妊娠中のCOVID-19の重症度は、非妊娠患者と同様であった。
 
(7)先天性感染症 
 多くの先天性感染症は、母親がウイルス血症を呈している時に胎児に感染すると推定される。周産期の感染は、母体の膣内細菌叢と接触して、分娩時または分娩前後に発生する。SARS-CoV-2 感染症におけるウイルス血症の頻度は、0~40%と幅がある。したがって、妊娠中に母親がウイルス血症を来した場合、子宮内感染を起こす可能性がある。多くの研究で、COVID-19の新生児への影響が検討された。感染が及ぼす影響は、他のウイルスと同様に、早産、妊娠週数に比して低体重(SGA)などである。2020年1月1日から5月5日に2件の新生児死亡が報告されて、1例は分娩前の母体敗血症と多臓器不全によるものと考えられ、もう1例は児の未熟性によるものと考えられる。
 表1は、COVID-19感染症の母体から生まれた新生児からSARS-CoV-2のIgM陽性またはPCR陽性を検出した報告を示す。4例は、分娩後 48 時間以内に鼻咽頭または口腔スワブが陽性であった。4例のうち3例は軽度だが臨床症状を有していた。いずれの症例も帝王切開で出生し、直後に母親から隔離された。2例は、出生時・直後に SARS-CoV-2 の IgM 抗体が陽性であったことから、子宮内感染の可能性があると報告された。この2例は無症状で、PCR陰性であった。母体の感染時期にもよるが、ウイルスはすでに消失し、PCR陰性となった可能性がある。IgM胎盤を通過しないため、母体抗体の移行ではなく、胎児感染を反映している。しかし、IgMは比較的非特異的なマーカーであり、偽陽性になりうる。COVID-19に妊婦が妊娠1期または2期に感染した場合の転帰に関するデータはない。
 COVID-19による産後の感染は、新生児とウイルスを排泄している患者(母親や他の接触者)との接触によって起こる可能性がある。分娩する母親が感染していることが判明している場合、母親と児を分離することが推奨される。
 
(8)他のウイルスとの比較
 5 歳未満の小児における急性呼吸器感染症は、世界的に罹患率が高く、死亡率の原因となる。RSV、インフルエンザ、ヒトコロナウイルス(HCoV)は、軽度の上気道感染症URI)から呼吸不全を引き起こす重度の下気道感染症(LRTI)まで多様な臨床症状を呈することが知られている。
・Respiratory Syncytial Virus
 RSVは1歳未満の小児における急性LRTIと入院の一般的な原因ウイルスである。RSVに感染した乳児の大部分は上気道に限局した症状を呈するが、20-40%はLRTIを発症する。1 歳未満の乳児の 1~3%が RSV による LRTI のために入院を必要とするが、大部分は生後 6 ヵ月以内に発症する。ほとんどの小児は、2歳までに少なくとも1回はRSV感染を経験しています。米国では、RSV関連の感染により、年間58,000件の入院と210万件の外来受診が発生していると推定されている。特異的抗体価が高い人であっても、RSVの再感染を防ぐことはできない。生涯を通じてRSVへの再感染しうるが、再感染は一般的に重症化しにくい。
・インフルエンザウイルス
 発熱、咳、鼻水は、最も一般的な症状である。毎年約9%の小児がインフルエンザを発症する。入院率は、2歳未満および65歳以上で最も高い。さらに、喘息、糖尿病、ヘモグロビン異常症、心疾患、免疫抑制、神経発達障害などの特定の基礎疾患ある人は、入院、罹患率、死亡率のリスクが高い。
 季節性コロナウイルスHCoV-OC43、-NL63、-HKU1、-229Eは世界中に存在しており、ウイルス性URIの非常に一般的な原因である。軽度のURI症状はHCoV感染症の典型的なものであるが、気管支炎や肺炎などのLRTIは、年少児や高齢者、免疫不全の患者に発生する。全体的に、HCoVは外来で呼吸器感染の小児の約10%、入院中の5歳未満の小児LRTIの9%で検出されている。再感染はよく見られる。時間経過とともに免疫が低下し、ウイルス間での交差防御があまり起きないことが原因であると考えられる。
 
RSV、インフルエンザ、コロナウイルスSARS-CoV-2との比較
 小児に発生するRSV、インフルエンザ、コロナウイルスの特徴を表2に示す。RSVは、インフルエンザとコロナウイルスと比較して、5歳未満の小児、特に2歳未満の小児で最も症状発現率、入院率、死亡率が高い。
 これら3つのウイルスと比較して、SARS-CoV-2は潜伏期間が長く(通常4~6日、最大14日)、有症状の割合・小児がん患者の重症化率・入院率・死亡率は低い。ウイルスの感染しやすさは、家庭内で起きた二次感染率を用いて推定される。RSVおよびインフルエンザは、季節変動、流行株の病原性および集団免疫のため、二次感染率に幅がある。Biらによると、SARS-CoV-2は季節性コロナウイルスと同様の感染性を有しているようであり、おそらくインフルエンザ・RSVよりも低い。
 

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(9)成人と比較した小児期の重症度
 一般的な市中呼吸器感染症は、生後1歳未満の発症率、重症度が最も高い。例外は高齢者や免疫不全者である。気管支炎や肺炎などの下気道感染が起こるのは、例えばRSVの初感染時である。その後のRSVへ曝露されるたびに、臨床症状は軽度になる。パラインフルエンザやインフルエンザについても同様で、おそらくは部分的な免疫の影響を受けていると考えられている。また、年齢とともに成長することで喉頭や気管の炎症は症状が少なくなり、年長児では分泌物の排泄がより効果的になる影響を受けていると考えられる。 
 逆のことが当てはまる感染症がいくつかある。つまり、成人では重症になることが多く、年少児には軽症・無症状のことが多い感染症である。例としては、A型肝炎EBウイルス、ポリオウイルスである。いずれも乳児期の発症率は高いが、臨床症状は軽度か無症状である。
 
 5 歳未満の小児における A 型肝炎の 症状の70~90%は、完全に無症状であるか、胃腸炎または食欲不振程度の軽度なものである。黄疸はまれである。対照的に、年長児または成人では、A型肝炎は黄疸が特徴的な病気で、後遺症を残すこともあり、症状が数ヶ月間持続することがある。A型肝炎の肝障害は、ウイルスによって直接引き起こされるのではなく、免疫介在性のメカニズムによって引き起こされる。Baba らは、ナチュラルキラー(NK)細胞などが関与する非特異的な免疫が、肝細胞障害の中心的な役割を果たしていることを in vitro で示した。最近、Lemonは、肝細胞障害はNK細胞や活性化T細胞の活動に依存する必要はなく、ミトコンドリアインターフェロン応答の自然免疫活性化に起因する可能性があるとしている。
 5歳未満の小児におけるEBV感染症は、ほとんど無症状であるか、または短期間の発熱、食欲不振および軽度の呼吸器症状を特徴とする。青年期、高齢者では、滲出性咽頭炎、発熱、リンパ節腫脹、および長期にわたる疲労など、伝染性単核症の特徴が明らかになる。成人の伝染性単核症は、ウイルス量が多く、CD8+ T細胞およびNK細胞の両方を含むウイルス誘発性免疫応答が過剰に起こる。EBV感染症の年少児や無症状の成人では、ウイルス量は同じように多いが、異型リンパ球は認めず、CD8+ T細胞による免疫応答は、質的にも量的にも過剰発現しない。
・ポリオウイルス
 米国でポリオが流行していた頃は、ポリオ感染症のほとんどの小児は完全に無症状であった。1000人中1人の小児に、中枢神経病変が生じた。成人では、中枢神経病変は100人に1人の割合で認めらた。麻痺性ポリオに罹患した小児の2-5%が死亡するのに対し、成人では15-30%であった。Andersenらは、自然免疫防御とアポトーシスの経路における遺伝的変異が成人と小児の臨床症状の違いを説明するとした。
 これらは、疾患の臨床像は、ウイルスの特異的な特徴ではなく、免疫反応が極めて重要な役割を果たしていることを示唆している。いずれの場合も、免疫反応が低下していることが、疾患の臨床症状の軽度化の原因となっていると考えられる。免疫反応の過剰発現が、ウイルスそのものではなく、重症化の原因となっているのではないかと考えられた。