GBSをワクチンで予防する時代がもうすぐ

　B群溶血性連鎖球菌（GBS)は、新生児に菌血症や髄膜炎を起こす菌です。新生児が出生の時に母が保菌するGBSを保菌してしまうと、GBS感染症を発症することがあるので、最近では、保菌している母親に対して、出産時に抗菌薬投与することが一般的に行われます。

　しかし、検査で陰性でも保菌していたり、新生児が退院後に家族などから保菌するケース（late onset disease）は予防できませんでした。

　今回の研究は、妊娠中にGBSに対するワクチンを接種して、母親にGBSに対する抗体を獲得させ、胎児に抗体を移行させることで、出生した児のGBS感染症を予防しようとするものです。GBS感染症自体が、それほど頻度が高い病気ではないので、病気の予防を示すことはなかなか難しく、病気を予防レベルまで移行抗体が上昇することを示しています。

　元気に生まれた赤ちゃんが侵襲性GBS感染症になって、後遺症を残す例もたくさん見てきていますので、早く実現してほしいワクチンです！！

要点
・侵襲性GBS感染症になった患者と対照群で、GBSに対する抗CPS抗体を比較すると、0.184～0.827μg/mlの濃度があれば、リスクが75～95％減少させることが分かった。
・6価GBSワクチンを妊婦（妊娠27−36週）に接種すると、母親の抗CPS抗体が上昇した。
・製剤や血清型によるが、新生児の57−97%が、0.184μg/ml以上の抗CPS抗体を獲得した。

Potential for Maternally Administered Vaccine for Infant Group B Streptococcus. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):215-227. doi: 10.1056/NEJMoa2116045. PMID: 37467497.

背景

　新生児における血清型特異的抗莢膜ポリサッカライド（CPS）IgGは、B群溶血性連鎖球菌（GBS)感染症のリスクを低下させることが、これまでの研究により報告されている。乳児期早期の侵襲性GBS感染症を予防するため妊婦に接種するワクチンとして、6価血清型特異的抗莢膜多糖類（CPS）・交差反応性物質197複合糖質ワクチン（GBS6）が開発された。

方法

　現在進行中の妊婦を対象とした第2相プラセボ対照試験では、各種GBS6製剤の単回投与の安全性と免疫原性を評価し、母体から移行した抗CPS抗体を解析した。同じ集団で並行して実施された血清疫学研究では、生後89日までの侵襲性GBS感染症のリスク低下と関連する血清型特異的抗CPS IgG濃度を評価し、推定される防御閾値を定義した。

結果

　自然に獲得された抗CPS IgG濃度は、血清疫学調査においてGBS感染症のリスク低下と関連していた。リスクを75～95％減少させるIgG閾値は0.184～0.827μg/mlであった。GBS6に関連する安全上の問題は、母親と出生児において観察されなかった。有害事象の発生率は、母親・出生児ともに2群間で同程度であった。リン酸アルミニウムを含むGBS6を投与された群では、より多くの局所反応が観察された。児で最も多かった重篤な有害事象は、軽度の先天異常（臍ヘルニア、先天性皮膚メラノサイトーシス）であった。GBS6は、全ての血清型に対して母親の抗体反応を誘導し、母親と児の抗体比は、約0.4～1.3であった。0.184μg/ml以上の抗CPS IgG濃度を示した児の割合は、血清型と製剤によって異なり、最も免疫原性の高い製剤に対して57～97％の乳児が反応を示した。

結論

　GBS6は、妊婦においてGBSに対する抗CPS抗体を産生する。その抗CPS抗体は、侵襲性GBS感染症のリスクを低下させる程度の高いレベルで児に移行した。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

Pott's puffy tumor：稀だけど知っておきたい副鼻腔炎の合併症

　Pott's puffy tumorは、見た目が印象的な疾患です。↓こちらに成人の症例報告があります。

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jibiinkotokeibu/125/5/125_892/_pdf/-char/ja

　多くは、副鼻腔炎が進行して、前頭骨が骨髄炎になり、皮下膿瘍を形成し、前額部に腫脹が出現します。ここまで進行する副鼻腔炎は稀ですが、国内でも報告はいくつもあります。

　300例以上の症例のまとめになります。発熱の頻度が思ったより低い（成人で17％、小児で29％）ことは驚きました。ひと目で診断できるので、知っておくと役に立つかもしれません。（Pott's puffy tumorかと思ったら、白血病だったという症例もあります。）

 

Pott's puffy tumor: A comprehensive review of the literature.

Am J Otolaryngol. 2022 Sep-Oct;43(5):103529. 

 

目的

　Pott's puffy tumor（PPT）は、骨膜下膿瘍を伴う前頭骨の骨髄炎が特徴のまれな疾患である。PPTの報告例は近年増加している。PPTに関するこれまでのレビューは、主に小規模な後方視的ケースシリーズや症例報告の形が多かった。本研究の目的は、小児および成人において、PPTの管理に必要な臨床症状、診断、原因菌、治療について、包括的なレビューを提供することである。

 

方法

　1950年1月から2022年1月30日までに発表された研究について、MEDLINE、PubMed、Embaseデータベースを検索した。PPTの全症例を検討し、特に治療について記述された報告に焦点を当てた。318例（216論文）と、当施設の成人症例3例の合計321例を対象とした。

 

結果

　PPTは、未治療の鼻副鼻腔炎、頭部外傷、薬物使用、歯性感染に起因することが多い。典型的には複数菌感染で、嫌気性菌が優位である。副鼻腔炎と頭蓋内病変の評価には、CTとMRIの画像診断法が一般的である。治療は、早期かつ積極的なアプローチが、長期に渡る合併症の予防に有効である。PPT患者の外科的管理と臨床転帰との間には有意な関連がある。最近の文献によると、副鼻腔内視鏡手術は、病状の改善を成功させるために不可欠といえる。

 

結論

　PPTは比較的罹患率の高い重要な疾患であるが、臨床症状が多様で、しばしば過小評価され、誤診されることがある。管理には、抗菌薬と外科的介入の両方が含まれる。最適なアプローチの決定には、年齢、内視鏡的副鼻腔手術の既往歴、来院時の頭蓋内病変の有無など、臨床的背景が重要である。治療の成功のためには、個別化された、ターゲットを定めた、多職種によるアプローチが重要である。

キノロン予防投与中の緑膿菌菌血症にはメロペン耐性が多い

　成人領域では、白血病で骨髄抑制中や造血幹細胞移植後の患者に対してキノロンの予防投与を行うことが比較的よくあります。小児ではキノロンは基本的に禁忌ですが、海外の文献では小児への予防投与もよく見かけます。　緑膿菌は、このような患者さんにとって、時として重症の菌血症を起こす菌です。好中球減少性発熱が見られたときには、「必ず」抗緑膿菌活性のある抗菌薬を投与します。抗緑膿菌活性のある抗菌薬とは、セフェピムやピペラシリン・タゾバクタムやメロペネム（カルバペネム系抗菌薬）などです。「通常は、カルバペネム系はGram陰性菌に対して最も広域に効果がある」ので、セフェピムで患者さんの状態が良くならない場合になどには、メロペネムにescalationすることがあります。　しかし、ときどき、「セフェムがよく効くのに、カルバペネムだけ耐性」の緑膿菌を見かけます。理由は、OprDというポーリンの欠損だったり、抗菌薬の排泄ポンプの活性化だったりします。キノロンを投与すると、これらの耐性機序を持った緑膿菌による菌血症を起こすリスクが高くなることがわかりました。

要点
・キノロンの予防投与中の患者の菌血症では、カルバペネム耐性緑膿菌が検出される可能性が高くなる。（メロペネム感受性は74.2%→15.4%）（というか、ほとんど、メロペネム効かない！）
・その理由は、排泄ポンプとポーリンの変異である。
・同じ系統の緑膿菌が異なる患者から検出されており、院内でクラスターが生じる。

Fluoroquinolone Prophylaxis Selects for Meropenem-nonsusceptible Pseudomonas aeruginosa in Patients With Hematologic Malignancies and Hematopoietic Cell Transplant Recipients.

Clin Infect Dis. 2019 May 30;68(12):2045-2052. 

 

背景

　緑膿菌において、フルオロキノロンへの曝露は、排泄ポンプのアップレギュレーションとポーリンOprDの転写ダウンレギュレーションを通じて、カルバペネム系抗菌薬に対する耐性を増加させる。好中球減少症に対してフルオロキノロン系抗菌薬の予防投与を受けている血液悪性腫瘍（HM）患者または造血細胞移植（HCT）レシピエントに関して、キノロン予防投与がカルバペネム耐性株の分離を増やすかについて、エビデンスは不足している。

 

方法

　当施設において、過去7年間のHM患者またはHCTレシピエントのうち緑膿菌血流感染エピソードを後方視的に検討した。菌血症を発症時のフルオロキノロン系抗菌薬の予防投与と、緑膿菌分離株のメロペネム非感受性のリスク因子の関連を検討した。全ゲノム配列シークエンス（WGS）およびメロペネム排出ポンプ活性を、一部の分離株について行い、メロペネム耐性の機序を明らかにした。

 

結果

　51例の患者に生じた緑膿菌菌血症55エピソードを解析した。フルオロキノロン系抗菌薬投与中のbreakthrough菌血症は、メロペネム非感受性株の分離と関連していたが、抗緑膿菌活性を有する他のβ-ラクタム系抗菌薬やアミノグリコシド系抗菌薬に対する非感受性とは関連していなかった。フルオロキノロン系抗菌薬の予防投与を受けたことは、メロペネム非感受性分離株による菌血症の独立した予測因子であった。WGSで解析した全てのメロペネム非感受性株はoprDが不活性する変異を有しており、全てのメロペネム非感受性株は、排泄ポンプ阻害剤を加えるとメロペネムに対するMICが低下した。WGSに基づく系統解析により、異なる患者から近縁の分離株が検出され、いくつかのクラスターが明らかになった。

 

結論

　HM患者およびHCTレシピエントにおけるフルオロキノロン系抗菌薬の予防投与は、メロペネム非感受性緑膿菌によるブレークスルー菌血症と関連する。排泄ポンプ活性を増加させる変異とポーリンOprD欠損が要因であると考えられる。

 

　FQ（キノロン）予防投薬群は、メロペネム感受性が15.4％！。非投与群は、72.4%です。セフェピム、セフタジジムなどについても、非投与群の方が感受性が良いですが、そこまで大きな差は無いです。

 

　とりあえず、ポーリンの変異も、排泄ポンプの変異もあるということです。

小児の急性副鼻腔炎の初期治療薬はアモキシシリンで十分

　小児科外来をしていると、アモキシシリン（商品名：ワイドシリン、サワシリンなど）は、最も重要な抗菌薬です。それは、中耳炎、肺炎、咽頭炎（溶連菌）などの気道感染症の第一選択薬になるからです。

　急性副鼻腔炎も比較的多い感染症ですが、こちらの第一選択薬は、米国のガイドラインでは、アモキシシリン・クラブラン酸（商品名：クラバモックスやオーグメンチン）でした。

　中耳炎、副鼻腔炎、肺炎の原因菌は、肺炎球菌やインフルエンザ菌なので、基本的には大差ないと考えられますが、副鼻腔炎だけは何故か広域抗菌薬であるアモキシシリン・クラブラン酸でした。個人的には、アモキシシリンで治療することが多かったのですが、それで治療不十分と感じる症例はあまり有りませんでした。

　今回、傾向スコアマッチングを用いて、急性副鼻腔炎の治療は、アモキシシリン・クラブラン酸かアモキシシリンのどちらが良いかを検討した論文が出ました。

 

　ただ、今年は、アモキシシリンもアモキシシリン・クラブラン酸も出荷制限で、どこの医療機関も、抗菌薬が足りなくなっています。新規の薬剤への投資をすることも大事ですが、臨床上極めて重要な薬剤が不足する事態は避けてほしいものです。

IDATEN 日本感染症教育研究会 | NEWS: アモキシシリンならびにアモキシシリン/クラブラン酸がよく用いられる臨床状況と、各々の状況に応じた代替抗菌薬の提案（成人・小児）

 

要点
・アモキシシリンで、急性副鼻腔炎は十分治療できる。
・アモキシシリンの方が、副作用が少ない（特に消化器症状と真菌感染症が少ない）。
・小児の気道感染を外来で診療する上で抗菌薬は、アモキシシリンほぼ一択になる。
　（例外は、マイコプラズマと百日咳くらいか…）

 

Treatment Failure and Adverse Events After Amoxicillin-Clavulanate vs Amoxicillin for Pediatric Acute Sinusitis.

JAMA. 2023 Sep 19;330(11):1064-1073.

 

キーポイント

問題 小児急性副鼻腔炎において、アモキシシリン-クラブラン酸塩はアモキシシリンと比較して治療失敗や有害事象の発生率が異なるか？

 

所見 320 141人の小児を対象としたこのコホート研究では、治療失敗はまれであり（全体で1.7％）、重篤な治療失敗は非常にまれであった（0.01％）。有害事象、特に胃腸症状と酵母感染はアモキシシリン・クラブラン酸塩を投与された患者でより頻度が高かった。

 

外来で治療を受けた小児の急性副鼻腔炎患者において、アモキシシリン-クラブラネートはアモキシシリンと比較して有害事象が多く、治療失敗リスクに差はなかった。

 

 

 

はじめに

　急性副鼻腔炎は、小児における抗菌薬が処方されることの多い感染症の一つであり、米国では年間490万例に処方されていると推定されている。最適な経験的抗菌薬に関するコンセンサスは存在しない。小児外来での急性副鼻腔炎の治療において、アモキシシリン-クラブラン酸とアモキシシリンを比較することを目的に、本研究を行った。

 

方法

　全国規模の医療機関受診データベースを用いて、外来で急性副鼻腔炎と新たに診断され、アモキシシリン-クラブラン酸またはアモキシシリンが処方された17歳以下の小児を対象とした。交絡因子を軽減するため傾向スコアマッチングを用いた。治療失敗は、「新たに他の抗菌薬が処方される」、「急性副鼻腔炎による救急受診または入院する」、「副鼻腔炎合併症による入院」のいずれかを満たす症例と定義し、患者登録後1～14日目に評価した。有害事象は、消化器症状、アレルギー反応、皮疹、急性腎障害、二次感染を含めた。

 

結果

　このコホートには、320141人が登録された。傾向スコアマッチング後の患者数は198942人（各群99471人）で、内訳は女児100340人（50.4％）、12～17歳101726人（51.1％）、6～11歳52149人（26.2％）、0～5歳45 067人（22.7％）であった。治療失敗は全体の1.7％に認められ、0.01％に重篤な治療失敗（救急受診または入院）があった。アモキシシリン-クラブラン酸群とアモキシシリン群の間で治療失敗に差はなかった（相対リスク［RR］、0.98［95％CI、0.92-1.05］）。消化器症状（RR、1.15［95％CI、1.05-1.25］）および真菌感染（RR、1.33［95％CI、1.16-1.54］）は、アモキシシリン-クラブラン酸群で高かった。年齢で層別化すると、アモキシシリン-クラブラン酸投与後の治療失敗リスクは、0～5歳ではRRが0.98（95％CI、0.86-1.12）、6～11歳ではRRが1.06（95％CI、0.92-1.21）、12～17歳ではRRが0.87（95％CI、0.79-0.95）であった。アモキシシリン-クラブラン酸投与後の有害事象の年齢層別リスクは、0～5歳ではRRが1.23（95％CI、1.10-1.37）、6～11歳ではRRが1.19（95％CI、1.04-1.35）、12～17歳ではRRが1.04（95％CI、0.95-1.14）であった。

 

結論

　外来治療を受けた急性副鼻腔炎の小児において、アモキシシリン-クラブラン酸を投与とアモキシシリンで治療失敗のリスクに差はなかった。アモキシシリン-クラブラン酸投与は、消化器症状と真菌感染の増加と関連していた。これらの結果は、急性副鼻腔炎における経験的抗菌薬選択の決定に役立つと考えられる。

　治療失敗は、アモキシシリン・クラブラン酸で1.7％、アモキシシリンで1.8％とどちらも低い水準でした。

 

　副作用は、アモキシシリン・クラブラン酸で2.3％、アモキシシリンで2.0％でした。有意差があったのは、消化器症状 1.2% vs. 1.0%, 真菌感染 0.4% vs. 0.3%でした。どちらも、臨床的に意味があるような数値には感じません。（アモキシシリン・クラブラン酸を処方すると、もう少し高率に下痢が出ますが、あくまで医療データベースからデータを収集しているので、報告されていない副作用もあるとは思います。）

　　年齢別に見ても、あまり大きな差はないです。年少時ほど、副作用がやや多い傾向はあります。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

シナジスを全小児に接種したら？

　パリビズマブ（シナジス）は、RSウイルスに対するモノクローナル抗体製剤で、RSV感染症の予防になります。高価な薬剤であること、1ヶ月に1回の接種が必要なことから、対象は早産児や心臓や肺疾患を有する小児に限られます。

　米国の先住民の小児は、RSウイルス感染症の重症化リスクが高いことが知られており、この集団（アメリカインディアン）の小児全体を対象にシナジスを接種したというスタディです。

　基礎疾患がなくリスクが低い子供も、RSV感染症と入院が減りました。
（後は、これが医療経済学的に効果があると判定できるかですね…）

　たまに、シナジスの適応ではないお子さんをお持ちの保護者から、「シナジスを打って欲しい」と言われることがありますが、自費診療でお値段をお話したら、ドン引きされ、一人も希望されなくなります。医療って、すごいお金かかってるんですよね…。

　社会保険と高額医療費制度で、安く済んでいるだけで。

Potential Benefits of Expanded Palivizumab in American Indian Children Under the Age of 2 Years.

J Pediatric Infect Dis Soc. 2023 Sep 27;12(9):522-524.

 

要旨

重症のRSウイルス（RSV）感染症は、アメリカ・インディアンの地域社会に大きな影響もたらしている。我々は、アリゾナ州東部の農村部にあるアメリカンインディアンのコミュニティにおいて、パリビズマブ接種を2歳未満のすべての小児に拡大するプログラムを実施し、高リスク患者と低リスク患者の両方でRSV感染と入院を有意に減少させた。

 

方法

　小児ICUのベッド数が、この地域では不足しているため、Whiteriver Service Unit（WRSU）では2022年10月1日から2023年2月28日までパリビズマブ（PVZ）の接種を2歳未満の小児全員に拡大した。シーズンを通してRSV感染と入院をモニタリングした。事後解析で、PVZ接種者と非接種者を比較した。

 

結果

　2022年10月1日から2023年2月28日までに、2歳未満の小児593例中271例（45.7％）にRSV検査が実施され、128例が陽性となった。罹患率は21.6％（128/593例）、検査陽性率は47.2％（128/271例）であった。2歳未満児50人（39.0％）が重症RSV感染症で入院した。非接種者と比較して、PVZ接種者は年齢が若く、RSV陽性の可能性が低く、RSV感染症による入院の可能性が有意に低かった。PVZ接種群では、入院のリスクが8.4％減少し、入院を1例予防するのに必要な接種者数は12例であった。

 

考察

　アメリカインディアンの地域社会で2歳未満を対象にPVZを接種すると、RSV感染および入院の有意な減少は、低リスク者も含め、全PVZ投与者で観察された。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov