小児AMLの好中球減少に対してセフェピム予防投与

　小児白血病治療中の好中球減少性発熱（FN)は、大きな問題で、血流感染症の死亡率は高いです。フルオロキノロンの予防投与が、小児のAMLや再発ALLで強度の化学療法中に推奨されますが、国内では、キノロン系抗菌薬が小児禁忌（一部は除く）のため、使用しにくい状況が続いていました。（前任地では、ピペラシリンを使用したり、予防的には抗菌薬を使用しないというポリシーの病院もありました。）

　また、キノロン系抗菌薬の使用により、ビリダンス属レンサ球菌の耐性化が進行するというデメリットがあることも分かっています。

　この研究は米国テキサス州の小児医療施設で実施された後方視的研究です。好中球減少が始まった時点から、セフェピムを予防的に投与することで、血流感染症やFNが現象するかを見ています。これまでも、セフェピムを予防的にした研究はありましたが、この研究は、14年間という長期間にわたり、好中球減少に対して予防投与を検討した、症例数も多い研究になります。

　この手の研究は、患者個人の利益のみならず、長期的にみて院内の耐性菌が増加するなど、影響を考える必要があると思います。しかし、キノロンが使いにくい国内では、セフェピム予防投与により、血流感染やFNが減少し、PICUに入室する重症例が減るのは、良いことと思います。

 

要点
・小児AMLに対して、好中球減少時にセフェピム予防投与を導入した。
・前後で、血流感染症は6割減少し、FNも減少した。
・一方、CDIの増加は気になる点。
・抗菌薬は、ピペラシリン・タゾバクタムが減った。

 

Retrospective Observational Assessment of the Impact of Cefepime Prophylaxis in Neutropenic Pediatric Patients With Acute Myelogenous Leukemia.

J Pediatric Infect Dis Soc. 2023 Aug 31;12(8):471-476.

 

背景

　急性骨髄性白血病（AML）の小児患者において、セフェピム予防投与により血流感染症（BSI）が減少するかについては、明らかにされていない。

 

方法

　本研究は、米国（テキサス州）の2つの小児3次医療施設において、2010年から2018年の期間に、AMLで入院した21歳未満の患者を対象とした。高度の好中球減少時に発熱のないAML患者に対してルーチンでセフェピム予防投与を導入した前後の後方視的研究である。

 

結果

　好中球減少日数1,000日あたりのBSI発生率は、ベースライン群と比較し、予防投与群で有意に低かった（2.6 vs 15.5、発生率比［IRR］0.17、95％CI 0.09-0.32）。時系列解析でも、BSIの急激な減少と予防投与の実施の時期が一致していることが示された。ビリダンス属連鎖球菌による菌血症は、ベースライン群では頻繁に経験されたが、予防投与導入後は観察されなかった。セフェピムの使用が増加したにも関わらず、好中球減少日数1,000日あたりのセフェピム耐性菌によるBSIの発生率は減少した（1.6 vs 4.1、IRR 0.40、95％CI 0.16-0.99）。患者あたりの発熱性好中球減少症のエピソード回数も予防投与群で減少し、集中治療室（ICU）入院した患者の割合も減少した（22/51例（43.1％） vs 26/38例（68.4％）；リスク差-25.3％、95％CI -44.4～-2.8）。予防投与群では、Clostridioides difficile感染症が増加する傾向が認められた（10/51例（19.6％） vs 3/38例（7.9％）；リスク差11.7％、95％CI -3.4～29.0）。

 

結論

　セフェピム予防投与は、小児AML患者におけるBSI、発熱性好中球減少症、およびICU入室の有意な減少に関連した。

 

本研究のレジメン
・好中球数が 500/μL未満に減少したら、
　セフェピム50mg/kgを12時間毎投与（最大2g/回）
・好中球が回復するまで投与する。

 

予防投与開始前後での比較。明確に血流感染症が減少した。

FNの回数も減っている

患者背景	Baseline Group (n = 38)	Prophylaxis Group (n = 51)
好中球減少
1患者あたりの日数, 中央値 (IQR)	88.5 (66–117.8)	80 (65–102)
1患者あたりの回数, 中央値 (IQR)	4 (3–4)	3 (2–4)
好中球減少性発熱（FN)
1患者あたりの回数, 中央値 (IQR)	3 (2–4)	1 (1–2)

　使用した抗菌薬については、当然ながらセフェピムが激増している。一方で、ピペラシリン・タゾバクタムやキノロンは大幅に減少しており、バンコマイシンも半減している。一方、メロペネムは倍以上に増加した。このあたりの事情は書かれていない。合計の抗菌薬使用量に関しては、ほとんど変化がない。

　このあたりを上手くマネージメントできれば、広域抗菌薬の使用を減らせるかもしれない。

抗菌薬	DOT per 1000 neutropenia days
	ベースライン	セフェピム予防投与
セフェピム	84.4	778.9
ピペラシリン・タゾバクタム	555.8	89.6
メロペネム	48.1	109.4
シプロフロキサシン	17.0	7.8
レボフロキサシン	20.5	2.1
アミカシン	62.4	0.2
バンコマイシン	218.1	125.6
合計	1153.6	1165.6

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

米国でも処方箋なしの抗菌薬使用が多い

　抗菌薬の適正使用は、薬剤耐性菌対策の重要な手段です。しかし、途上国を中心に、市中の薬局で抗菌薬が処方箋なしに買えてしまう現状があります。先進国の多くは、抗菌薬を手に入れるには、処方箋が必要です。

　この調査は、米国の救急外来を受診した患者の4割以上が処方箋なしに抗菌薬を使用しており、3人に1人は今後もそのように抗菌薬を使用したいと思っているという調査です。

　黒人・ヒスパニック系住民が、対象者の多くを占めており、米国を代表する値では無いと思いますが、特定のグループでは、このような抗菌薬の不適切使用が日常的に行われているのが現状なのだと思います。

　翻って、日本では、受診への経済的な負担は、米国よりは少ないでしょうが、日本語を話せない住民の受診へのハードルは高く、外国人コミュニティで、不適切な抗菌薬使用がある可能性もあります。

 

要点

・3人に1人が、処方箋なしに抗菌薬を使うつもり

・22.3％が、友人や親戚から抗菌薬をもらって、使うつもり

 

Antibiotic Use Without a Prescription: A Multisite Survey of Patient, Health System, and Encounter Characteristics

Clin Infect Dis. 2023 Aug 22;77(4):510-517.

 

背景

　処方箋なしで抗菌薬を使用することは、安全では無く、薬剤耐性のリスクを高める可能性がある。(1)米国内で購入した、(2)友人や親戚から入手した、(3)海外で購入した、または(4)これらのいずれかの入手先から入手した抗菌薬を使用ることに対する、患者・医療システム・臨床的因子の影響を評価した。

 

方法

　調査は、2020年1月～2021年6月、米国テキサス州の公的プライマリケア診療所6ヵ所および私立救急診療所2ヵ所で実施された。対象者は、いずれかのクリニックを受診した成人患者とした。

 

結果

　調査回答者564名（黒人33％、ヒスパニックまたはラテン系47％）のうち、処方箋なしで抗菌薬を使用したことがあると回答したのは246名（43.6％）だった。将来、処方箋なしで抗菌薬を使用する意向があると回答したのは177名（31.4％）であった。体調が悪くなった場合、回答者は、友人や親戚から入手した抗菌薬（564人中22.3％）、米国内で購入した抗菌薬（19.1％）、海外で購入した抗菌薬（17.9％）を服用すると回答した。若年、健康保険に非加入、受診費用が高いと認識していることが、処方箋なしの抗菌薬を使用する意思の予測因子であった。その他の予測因子は、受診のための交通手段が無い、受診時の言語障壁、ヒスパニック系またはラテン系住民、スペイン語使用者であった。

 

結論

　受診に経済的障壁がある健康保険未加入の患者は、より危険な非処方抗菌薬を使用する可能性が高い。米国の細分化された高額な医療制度の弊害であり、抗菌薬耐性の増加と患者への危害をもたらす可能性がある。

 

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感染性心内膜炎の修正Duke基準が改訂 その2

　感染性心内膜炎（IE)のclinical criteria（臨床的診断）ですが、実際は、こちらの診断基準を当てはめて、IEとして治療するかを決めることが圧倒的に多いです。

　復習です。確定診断は「大基準2個」、「大基準1個、小基準3個」、「小基準5個」のいずれかを満たすものです。

 

変更点

大基準は、2個（端的に言うと血培陽性と画像所見）から3個に増えました。

3個というのは、1.微生物学的大基準、2.画像的大基準、3.外科的大基準になります。

本文を読むと、心臓手術をして直視下にIEの所見が見つかるケースなので、あまり実臨床で出番はなさそうな基準です。

 

大基準の中でも一部変更があります。

 

まずは、大基準の日本語訳です。太字は、本文でも前回との変更点として強調された部分です。

I. Major criteria（大基準）

 A. 微生物学的大基準 Microbiologic Major Criteria

 (1) 血液培養陽性 Positive blood cultures

  i. 血培2セット以上からIEの原因菌として典型的な微生物(a)が検出される（Typical）

  または

  ii. 血培3セット以上からIEの原因菌としてはまれな微生物が検出されれる（Nontypical）

  (2) 臨床検査陽性

　　　i. 血液検体からCoxiella burnetii、Bartonella属、Tropheryma whippleiがPCRまたはその他の核酸増幅検査法により陽性となる。

　　 または

 　　ii. Coxiella burnetii antiphase I免疫グロブリンG（IgG）抗体価が1:800を超える、または、血液培養から1回でも分離される。

　　　または

 　　iii. Bartonella henselaeまたはBartonella quintanaに対するIgMおよびIgG抗体価が1:800以上で間接免疫蛍光法（IFA）により検出される

 

　a) 典型的な微生物とは、Staphylococcus aureus; Staphylococcus lugdunensis; Enterococcus faecalis; すべてのレンサ球菌(以下は除く S. pneumoniae and S. pyogenes), Granulicatella and Abiotrophia spp., Gemella spp., HACEK group microorganisms (Haemophilus species, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, and Kingella kingae).

　もし、心臓内に人工物の留置がある場合、以下の微生物も「典型的な」微生物に含む。Coagulase negative staphylococci, Corynebacterium striatum and Corynebacterium jeikeium, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Cutibacterium acnes, nontuberculous mycobacteria (especially M. chimaerae),

and Candida spp.

　重要な点は、IEの典型的な菌は、頻度の高い菌とは限らないということです。IEの原因菌としては稀でも、血培から検出されたら、高率でIEに関連している菌も典型的な菌に含みます。これまでのIEの疫学のデータを反映して、新たな菌が「典型的な菌」として追加されました（太字）。心臓内にデバイスがある場合には、追加で他の菌も「典型的な菌」とみなすようになりました。

 

   B. 画像的大基準　Imaging Major Criteria

 (1) 心エコー検査および心臓CT画像診断

　i. 心エコーおよび/または心臓 CT で疣贅、弁の穿孔、動脈瘤、膿瘍、偽性動脈瘤、心内瘻孔形成 が認められる。

　　または

　ii. 心エコー検査で以前の画像と比較して有意な弁逆流が新たに認められる。既存の逆流が悪化または変化しただけでは不十分である。

 　または

　iii. 以前の画像と比較して、人工弁の新たな部分的剥離 。

 

 (2)18F-FDG PET/CT 撮影法

  自然弁、人工弁、上行大動脈グラフト（弁病変を伴う）、心内デバイスリード、その他の人工物の関与する代謝活動の異常。

 

　変更のポイントとしては、CTやPETを使用して、異常所見が見つかれば、それもIEの基準として満たしますよ、ということかと思います。PETに関しては保険適応なども問題、実施可能な施設が限られるので、あまり使わないかもしれませんが、エコーで十分評価ができないこともあるので、心臓CTの所見も採用されるのは良いと思いました。

 

  C. 外科的大基準

　 心臓手術中の直接観察でIEの証拠が確認される。ただし、Major Imaging Criteria、組織学的または微生物学的検査の基準に当てはまらいもの。

 

続いて、小基準もいくつか変更されています。

II. Minor criteria　小基準

 A. 素因　Predisposition

   - IEの既往歴

   - 人工弁

   - 弁の手術歴

   - 先天性心疾患

   - 軽度以上の弁逆流または弁狭窄（原因は不問）

   - 血管内心臓植込み型電子デバイス(CIED)（経カテーテル的に留置したデバイスも含む）

   - 肥大型閉塞性心筋症

   - 静注薬物の使用

 

　 B. 発熱 38.0℃以上。

  C. 血管現象：動脈塞栓、敗血症性肺塞栓、脳膿瘍、脾膿瘍、感染性動脈瘤、頭蓋内出血、結膜出血、Janeway病変、化膿性紫斑病が、臨床的または画像的に証明される。

　脳膿瘍と脾膿瘍が追加された。

 　D. 免疫現象：リウマトイド因子陽性、Osler結節、Roth斑、免疫複合体介在性糸球体腎炎（詳しい定義が追加された）。

  E. 大基準に満たない微生物学的証拠

  　1) 血液培養で IE の原因として矛盾しない微生物が陽性であるが、主要基準の要件を満たさない。（IEの原因としてまれな菌または汚染菌になりうる菌が1セットのみ陽性、または、PCR検査でのみ陽性の場合は、含まない。）

　　 または

　　　2) 心臓組織、心内人工物、動脈塞栓以外の無菌部位からIEの原因菌として矛盾しない微生物が、培養、 PCR、または核酸増幅検査（amplicon、shotgun sequence、in situ hybridization）が陽性。

 F. 画像診断基準

　植え込み3ヶ月以内の人工弁、上行大動脈グラフト（弁病変を伴う）、心内デバイスリード、その他の人工物に、[18F]FDG PET/CTで検出された代謝異常が検出される。

　G. 身体検査基準

　心エコー検査ができない場合、聴診で新たに逆流音が聴取される。もともとあった心雑音が増悪または変化しただけでは、不十分である。

　さすがに、日本国内では使わなそうな基準・・・。

 

先天性心疾患についても、注釈で具体的な疾患が列挙されています。

チアノーゼ性心疾患 (Fallot四徴症, 単心室, 完全大動脈転移, 総動脈幹症, 左心低形成症候群); 心内膜床欠損症; 心室中隔欠損症; 左心疾患 (大動脈二尖弁; 大動脈弁狭窄・逆流, 僧帽弁逸脱, 僧帽弁狭窄・逆流); 右心疾患(Ebstein奇形, 肺動脈弁形成不全, 先天性三尖弁疾患); 動脈管開存症; その他の心奇形、修復術の有無は問わない。

 

　かなり省略した紹介になりますので、詳しくは本文を参照してください。

感染性心内膜炎の修正Duke基準が改訂 その1

　感染性心内膜炎（IE)の診断基準は、修正Duke基準が標準的に使用されてきました。

　少し前ですが、2023年5月に、修正Duke基準が改定され、2023 Duke-ISCVID criteriaになりました。変更点などをまとめました。

　IEは、見たことがないと、なかなか掴みどころがない病気かもしれません。The 感染性心内膜炎という、激しい症例はもちろん診断も容易です（治療は難しいです！）が、IEには、「そこまで激しくないんだけど、Dukeを満たしてしまう」という症例が多くあります。感染症科になると、このグレイゾーンのIEをしっかり診断して治療するようになるので、見かけ上、その病院のIEの症例数が増えることがあります。

　今回の修正Duke基準の改訂は、IEの診断そのものに関わるので、丁寧に見てゆきます。

　本日は、その1です。

Definitive IE：IEを確定診断するには、2つの方法があります。1つ目がpathologic criteria（病理学的基準）で、剖検例や手術で、病巣を摘出し、病理学的にIEを証明します。もう一つが、clinical criteria (臨床的基準)で、各種の症状や検査結果を組み合わせて、IEと診断します。

 A. 病理学的基準　Pathologic criteria

 (1) 活動性心内膜炎の臨床徴候がある状況下で微生物が検体から同定されること。
　検体は、疣贅、心臓組織、摘出された人工弁または縫合リング、上行大動脈グラフト（弁病変を伴う）、血管内心臓植込み型電子機器（CIED）、動脈塞栓を指す。微生物は、培養、染色、免疫学的手法、PCR、その他の核酸増幅検査（16S/18S rRNA解析など）、メタゲノム解析、in situ hybridization。（これまでより同定の手法の範囲が広がった）

  または

  (2) 活動性心内膜炎（急性、亜急性／慢性を問わない）の病理学的所見を認めること。検体は、疣贅、心臓組織、摘出された人工弁または縫合リング、上行大動脈グラフトから（弁病変を伴う）、CIED、動脈塞栓。活動性心内膜炎の所見とは、疣贅、弁尖の破壊、弁周囲の組織に炎症細胞浸潤や炎症後の再生所見を認める。

 B. 臨床的基準　Clinical criteria

  (1) 2つの大基準を満たす

 または

  (2) 1つの大基準と3つの小基準を満たす

 または

  (3) 5つの小基準を満たす

 

Possible IE（IEの可能性）

　（1）1つの大基準と1つの少基準を満たす

　または

　（2）3つの少基準を満たす

 

Rejected IE　（IEは否定）

　（1）代替診断がある　（2）4日以内の抗菌薬治療にも関わらず再発していない

　（3）手術または剖検でIEの所見がない（抗菌薬投与4日間以内）、（4）Possible IEの基準を満たさない

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新生児の化膿性耳下腺炎

　耳下腺炎の代表は、ムンプス（いわゆるおたふく風邪）です。最近は、ワクチンの普及で見る機会がすごく減りました。ムンプス以外には、化膿性耳下腺炎がありますが、小児では稀で、新生児の化膿性耳下腺炎もまれです。

　この論文は、GBSによる新生児の耳下腺炎の症例報告ですが、過去の報告のレビューもあり、非常に興味深いです。

要点

・新生児の化膿性耳下腺炎は、まれな疾患。
・殆どが片側性で、耳下腺開口部からの排膿を伴う
・黄色ブドウ球菌が起炎菌として最多。
・GBSもまれな起炎菌としてありえる。
・GBSによる耳下腺炎は、耳下腺開口部からの排膿がなく、血行性に発症することが示唆される。

 

Neonatal Parotitis: A Case Report and Review of the Literature.

Pediatr Infect Dis J. 2023 Sep 1;42(9):e323-e327. 

 

背景

　新生児耳下腺炎はまれな疾患である。1970年ー2011年の間に報告された症例は44例のみである。

 

方法

　本報告では、B群溶血性レンサ球菌（GBS）による新生児耳下腺炎の1例を報告する。さらに、最近の文献のレビューを行った。2011‐20年の間、18症例が報告されていた。2011年以前に発表された44症例とともに解析した。

 

結果

　全例が耳下腺の腫脹を呈した。局所初見と全身症状の程度はさまざまであった。耳下腺開口部からの排膿が、85％に認められた。片側性が大部分を占めた（84％）。70％は男児であった。早産児が29％を占めた。最も多く分離された病原体は黄色ブドウ球菌（68％）であった。GBSが原因菌であったのは、5例であった。ほとんどの症例で静注抗菌薬で治療ができた。27％の症例で外科的ドレナージが必要であった。予後は良好であった。

 

結論

　GBS症例と非GBS症例を比較すると、GBS症例は耳下腺開口部からの排膿を認めず、より重篤な全身症状を呈する傾向があった。GBS症例では全例が血培陽性であったのに対し、非GBS症例では血培陽性は27％であった。このことから、GBS症例では耳下腺感染の主な経路が血行性であるのに対し、非GBS症例では口腔から耳下腺への逆行性であることが示唆される。

 

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