小児感染症科医のお勉強ノート

小児感染症を専門に診療しています。論文や病気のまとめを紹介します。

最近の日本の髄膜炎の疫学

 私が、小児科医になった頃と、大きく疫学が変わったのは、細菌性髄膜炎です。初期研修・後期研修の頃は、肺炎球菌とヒブワクチンが、定期接種化されておらず、肺炎球菌とヒブ髄膜炎は、たくさんいました。(ついでに、ヒブによる喉頭蓋炎もいました。)
 しかし、ヒブ髄膜炎は激減し、肺炎球菌髄膜炎もかなり減りました。なので、最近、当院でも細菌性髄膜炎は、B群溶連菌がほとんどです。
 慶応大学の古市先生が中心になってまとめられた近年の日本の細菌性髄膜炎の疫学データです。また、経験的治療で、治療を外してしまう症例に関して注目されており、とても役に立つデータだと思います。
 
要点
・新生児の大腸菌髄膜炎は、ESBL産生菌までカバーする
→新生児髄膜炎でGram陰性菌が検出された時点でメロペネムを入れる
・乳児期以降でも、リステリア髄膜炎は、まあまあいる
→リステリアを疑う臨床状況やGram陽性桿菌が検出されたらアンピシリンを入れる
 
Extended-Spectrum β-Lactamase-Producing Escherichia coli in Neonates and Listeria monocytogenes in Young Children with Bacterial Meningitis in Japan.
J Pediatric Infect Dis Soc. 2023 Apr 18;12(3):165-168.
 
はじめに
 細菌性髄膜炎は、小児で死亡率が高く、後遺症が残ることも多い。ガイドラインで推奨されている抗菌薬治療に対して耐性の細菌が原因であった症例を評価した。2019年ー2021年、日本における小児細菌性髄膜炎サーベイランスを実施した。
 
方法
 本研究は、2019年ー2021年まで日本における細菌性髄膜炎の最近の疫学を明らかにするための横断的、多施設、非介入研究である。原因菌、経験的治療、転帰不良の危険因子を評価した。質問票を用い、2019年1月ー2021年12月までの国内各施設における細菌性髄膜炎の症例数および年間の小児新規入院患者数に関するデータを収集した。年齢、性別、保育園への通園、基礎疾患、予防接種、症状、検査値、原因菌、治療薬、合併症、予後などの情報も収集した。14歳以上、真菌性髄膜炎患者、VPシャントなどがある患者、脳外科手術(医療関連)の既往がある患者は、除外した。
 
結果
 日本国内133病院のうち、87病院(65%)から回答を得た。52病院から計196例の髄膜炎が報告され、71例が除外され。最終的に125例を分析した。小児科入院1,000例あたりの細菌性髄膜炎症例は0.41例であった。原因菌は、B軍レンサ球菌(Streptococcus agalactiae)が最も多く、新生児の71%(40/56)、生後1~3ヵ月の早期乳児の57%(17/30)を占めた。肺炎球菌は、26例。新生児期以降に多かった。4名は、肺炎球菌ワクチンを未接種であった。
大腸菌は、14例(うち新生児7例)で、基質拡張型β-ラクタマーゼ(ESBL)産生株は、13例中4例(31%)であった(1例は感受性不明)。4例ともESBL産生大腸菌に無効な経験的抗菌薬が投与されていた。1例は脳室炎と水頭症を合併した。Listeria monocytogenesは、6例(うち1例は新生児)で、うち5例は7カ月から2歳であった。3例の経験的治療に、アンピシリンが含まれなかった。1例は水頭症と精神発達遅滞を合併した。3例は、発症前に下痢をしていたが、リステリアと診断されていなかった。92%(100/109)の症例に、有効な経験的抗菌薬を投与された。ガイドライン推奨に従うこと、適切な経験的治療は、予後不良と関連していなかった。カルバペネムとアンピシリンは、生後1カ月以上の小児のガイドラインに含まれていないため、8例(ESBL3例とL. monocytogenes5例)はガイドラインの経験的治療に耐性の菌が原因だった。
 
議論
 ESBL産生大腸菌は、新生児髄膜炎全体の5%を占めた。L. monocytogenesは、新生児1名と乳幼児5名から分離され、4カ月から5歳の髄膜炎症例の8.5%(5/59)をL. monocytogenesが占めた。これは、日本固有の傾向を示すかもしれない。リステリアに対する標準的な抗菌薬治療であるアンピシリンは、新生児期以降の細菌性髄膜炎の経験的治療に含まれない。日本の小児科医は、L. monocytogenes髄膜炎が新生児期を超えて発症することを認識し、髄液でグラム陽性桿菌の存在、生食の病歴、胃腸炎の症状など、リステリア感染が示唆されればアンピシリンを追加すべきである。
 
結論
 小児細菌性髄膜炎の経験的治療が失敗する可能性がある2つの状況が明らかになった。新生児のESBL産生大腸菌と乳幼児のL. monocytogenesに注意する必要がある。
 
原因菌
-1週間
8日-1ヶ月
1-3ヶ月
4-11ヶ月
1-5歳
6-14歳
合計
B群レンサ球菌
8
32
17
1
2
0
60
肺炎球菌
0
0
2
6
9
9
26
0
0
0
2
1
0
3
リステリア
1
0
0
1
4
0
6
4
3
6
0
0
0
13
合計
17
39
30
12
16
11
125
 

MRSAの鼻腔監視培養は意味があるか?

 ICUなど重症者が多い病棟では、MRSAの鼻腔監視培養を行うことがあります。細菌培養検査は、感染症が疑われる時に、疑われる場所から採取」するのが原則ですが、監視培養は、一律に検査して、どの患者が鼻腔内にMRSA保菌をしているかを明らかにする検査です。(なので検出されるMRSAは患者に悪さをしていません)
 これを行う目的・意味としては、病棟内でMRSAの伝播が起きていないかを確認する(院内感染対策の指標)こと、そして、心臓外科手術前の除菌や周術期抗菌薬を決定する根拠とするため(MRSA保菌者は除菌を行い、周術期は抗MRSA薬を使用する)、という事になります。
 本研究は、MRSAの監視培養(鼻腔をスワブで拭ってMRSAの有無を培養で確かめること)の意義を小児で検討したものです。MRSA保菌を保菌すると、一定の割合でMRSA感染症を引き起こします。特に基礎疾患がある患者さんや重症者では、生命予後が悪くなることが知られています。
 また、院内発症の感染症では、MRSAをカバーするかは大きな問題です。MRSAをカバーする場合には、バンコマイシンなど(面倒くさい)抗MRSA薬を追加する必要があります。抗MRSA薬の多くは、副作用が多い、血中濃度測定が必要(小児では結構大変)、コストが高いなどの問題があり、臨床医なら、避けたい選択肢です。
 
要点
MRSA監視培養が陰性の小児患者165名が対象→大多数がICUに入院(重症例)
・124名から感染症の原因菌が検出されたが、MRSAは1名のみであった。
・陰性適中率(監視培養陰性なら、MRSA感染症ではない確率)は、99.4%であった。
・つまり、MRSA監視培養が適切なタイミングで採取されていれば、抗MRSA薬の投与は避けられる(または早期終了)できる可能性が高い。
 
The Clinical Utility of MRSA Nasal Surveillance Swabs in Ruling-Out MRSA Infections in Children.
J Pediatric Infect Dis Soc. 2023 Apr 18;12(3):184-187.
 
Abstract
小児においてメチシリン耐性黄色ブドウ球菌MRSA)鼻腔培養(監視培養)の有用性については、十分に分かっていない。この研究では、後方視的コホート研究である。感染症が疑われ入院し、感染巣と推定される部位の臨床検体が得られた小児 165 例が対象となった。MRSA 監視培養が初回陰性であった場合の、陰性適中率は 99.4%であった。
 
 
はじめに
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌MRSA)を検出する監視培養は、バンコマイシン、クリンダマイシン、ST合剤などの抗MRSA活性を有する抗菌薬の使用を減らすための診断補助として提案されている。抗MRSA薬の削減により、CDI、腎障害、アレルギー、コストの減少が期待できる。や不快感の低減と関連しています。
ただし、MRSA 監視培養の有用性は、主に入院中の成人患者で研究され、小児のデータは少ない。本研究の目的は、細菌感染が強く疑われる入院小児におけるMRSA監視培養の臨床的有用性を調査することである。また、監視培養が、その後の入院中のMRSA感染の予測因子となるか明らかにすることとした。
 
方法
2020年7月~12月にジョンズ・ホプキンス病院に入院した18歳以下の患者のうち、入院中に少なくとも1回MRSA監視培養が採取された患者を対象に、後方視的コホート研究を実施した。患者は、最初のMRSA監視培養陰性で、その後、感染症専門医が定めたルールを用いて、感染巣と考えられる部位の培養が得られた場合に、研究対象とした。初期治療で抗MRSA薬が投与された患者のみを対象とした。
(ジョンズ・ホプキンス病院に入院した患者は、集中治療室(ICU)への入院時と毎週1回、監視培養される。一般病棟に入院した患者は、ルーチンに監視培養されることは無いが、担当医が必要と判断した場合、実施することがある。)
最初の監視培養陽性の場合、入院前12ヶ月間にMRSAが分離された患者は除外した。
 
結果
 合計165名の患者が対象となった。年齢中央値は3歳[IQR 1カ月~10歳]であった。入院期間の中央値は12日[IQR 4-30日]であった。初回MRSA監視培養陰性から、臨床検体の採取までの期間中央値は1日[IQR 0-8日]であった。大多数の患者[n = 126(77%)]は、ICUに入院した。23人(14%)の患者は免疫不全であった。患者68人(41%)には医療デバイスが留置され、大半は中心静脈カテーテルであった[n = 47、28%]。血液培養[n=82(50%)]、皮膚・軟部組織培養[n=33(20%)]、喀痰培養[n=31(19%)]が採取された。投与された抗MRSA薬は、ST合剤(n = 102(62%))、バンコマイシン(n = 40(24%))、クリンダマイシン(n = 23(14%))などであった。165人中124人(75%)に、臨床検体から有意な菌が検出された。うち、1検体のみMRSA陽性で、72検体(58%)がメチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MSSA)陽性であった。
 監視培養陰性から30日以内にMRSA感染症を発症したのは1人のみであった。初回に監視培養陰性の時、 30 日以内に MRSA 感染症を発症することに対する NPV は 99.4%であった。
 
考察
MRSA監視培養が、入院中の抗MRSA薬を減らせる可能性があることを小児でも示している。ただし、監視培養から臨床検体採取までの期間が4週間を超えると、MRSAの院内感染の可能性が高くなり、監視培養のNPVは低くなる可能性がある。
MRSA監視培養が陰性であるれば、抗MRSA薬の早期中止が促進され、これらの薬剤に関連する有害事象を回避できる可能性がある。
(ジョンズ・ホプキンス病院は、MRSAの検出率が比較的高い地域にある。MRSAは、黄色ブドウ球菌の約40%を占める。→日本の平均的なレベルと同じ。NPVは、MRSAの有病率が低い地域ではさらに高くなることが予想される。)
 
結論
 本研究により、MRSA監視培養が陰性であれば、入院中の小児において感染が疑われても、抗MRSA薬を使用しなくて良いという、根拠になりうる。

 

 

 

小児のペニシリンアレルギー表示はデメリットも多い

 ある薬物にアレルギーがある患者さんに対して、その薬物を投与しないことは、医療における常識ですが、「アレルギーがある」こと自体が間違っていることがあります。

 例えば、アルコールアレルギーと書いてあっても、「アルコール綿でゴシゴシ擦ったときに少し赤くなっただけ」とか。(誰でもそうなりますよね…)

 抗菌薬アレルギーに関しては、ペニシリンが有名です。しかし、ペニシリンによる本当のアナフィラキシーは非常にまれです。使用して10日目くらいで見られる、全身性の皮疹はよくあります。しかし、世の中には、それ以外にも、「ペニシリンを使って下痢が出た」「ペニシリンを使っていたら、(突発性発疹の)発疹が出た」「ペニシリンを使っていたら、吐いた」などを理由にペニシリンアレルギー表示がされていることがあります。(当然、抗菌薬を使えば下痢は起きますし、昔は子供の熱に抗菌薬が安易に処方されており、ウイルス性発疹が薬疹と思われたことも多かったです。)

 そして、電子カルテシステムに入力されると、見直されることは、ほぼありません

 

 この論文は、「ペニシリンアレルギーと表示された」小児が気道感染を罹患した時、抗菌薬の処方がどうなるか→どのようなデメリットが起きるかを解析した研究です。

 

要点
ペニシリンアレルギーと表示されると、広域抗菌薬・第2選択の抗菌薬が処方されやすい
ペニシリンアレルギーと表示されると、抗菌薬の副作用による再診が多い
ペニシリンアレルギーの表示がある場合、どのようなアレルギー症状であったのかを確認して、「不必要なアレルギー表示は外す」ようにしたほうが良い。

 

Impact of Penicillin Allergy Labels on Children Treated for Outpatient Respiratory Infections.
J Pediatric Infect Dis Soc. 2023 Feb 27;12(2):92-98.
 
背景
ペニシリンアレルギーは最も多い抗菌薬アレルギーであるが、アレルギーとされた小児の多くはペニシリンが使用できる。不正確なペニシリンアレルギー表示(PAL)の診断が、小児外来患者に与える影響は不明である。本研究の目的は、外来での呼吸器感染症(RTI)治療において、PALのある小児とない小児の転帰を比較することである。
 
方法
フィラデルフィアおよびヒューストン都市圏の90の小児科プライマリケア診療所で治療を受けた小児を対象に、後方視的なコホート研究を実施した。RTI発症時にPALとされた小児の処方および臨床転帰を、潜在的交絡因子を調整した上で、非アレルギー児と比較した。
 
結果
 200,977人の小児に、再発ではないRTIの診断で、663,473回の抗菌薬が処方された。PALの小児(全体の5%)は、非アレルギー児よりも広域抗菌薬処方(調整相対リスク(aRR)3.24、95%CI 3.22-3.26)および第二選択の抗菌薬(ベストではない処方)(aRR 4.87、95%CI 4.83, 4.89)を受ける傾向がみられた。第一選択の抗菌薬投与を受けた非アレルギー児と比較して、PALの小児は、薬剤の副作用のため再診する可能性が高かった(aRR 1.28, 95% CI 1.18-1.39)。治療失敗は、両者で差はなかった(aRR 0.95, 95% CI 0.90-1.00)。
 
結論
 プライマリケアでRTIの治療を受ける小児において、ペニシリンアレルギーと判断することは、広域抗菌薬および第2選択の抗菌薬の処方率の上昇につながり、有害事象が増加し、本来は不必要な受診の原因になる。PALの頻度(全体の5%)を考慮すると、不適切なペニシリンアレルギー表示を防止し、既存の不正確なアレルギー表示の解除を促進する努力は、細菌感染症の治療を受ける小児のケアを改善する可能性がある。
 

 

 「不必要なアレルギー表示を外す」と一言で言っても、なかなか個人の努力のみでは難しいですし、もし何らかのアレルギー反応が出た場合、医療機関としてどう責任を持つか、アレルギー表示を解除した医療者に責任を負わせるのかという問題が出てきます。
 これは、今後、抗菌薬適正使用チーム(AST)が介入していってもよい分野かと思っております。

小児の軽症肺炎の改善指標は何を見たら良いか?

 市中肺炎(CAP)は、世界では幼児の主要な死因です。米国では、小児1万人あたり約15.7人が入院し、小児入院の2番目に多い理由となっています。日本でも、同様で、ほとんどが外来管理したり、入院しても比較的早期に改善しますが、患者数は多いです。
 
 小児CAPの観察研究や臨床試験を行う際、何をアウトカム(臨床指標)を設定するかは、かなりのばらつきがあります。一般的に使用されるアウトカムは、入院期間や再診率など非特異的なもの(肺炎の改善とは直接関係あるとは言い難い)であったり、敗血症や死亡などごく一部の小児にしか発生しない(先進国で小児CAPで亡くなることはほぼ無い)ものであったりすることが多いのが問題でした。客観的なアウトカム指標に関するコンセンサスを作ってみましたという研究です。
デルフォイの神託から名前をつけた、Delphi研究です)
 
Developing Consensus on Clinical Outcomes for Children with Mild Pneumonia: A Delphi Study. J Pediatric Infect Dis Soc. 2023 Feb 27;12(2):83-88. 
 
背景
 小児抗菌薬臨床試験におけるアウトカムのコンセンサスがないことは、研究の統一性と臨床応用の大きな障壁となっている。我々は、軽症の市中肺炎(CAP)の小児を対象とした臨床試験におけるアウトカム指標について、専門家のコンセンサスを得ることを目指した。
 
方法
 デルファイ法を適用し、多職種の専門家委員会が、小児の軽症 CAP における臨床効果と治療失敗の様々な要素の重要性を評価した。第1ラウンドでは、委員が自由回答で追加のアウトカムを提案した。その後、合意形成のラウンドに追加された。第2ラウンドと第3ラウンドでは、パネリストに事前の回答と、各項目の統計が提供された。合意形成は、70%以上の一致で定義された。
 
結果
 専門家委員会は、治療の成功と失敗の評価を、開始後3日目(中央値)で行うべきであると決定した。発熱、努力呼吸、呼吸困難、頻呼吸(解熱時)、経口摂取量、活動性の完全または大幅な改善は、適切な臨床反応(治療成功)の構成要素として含まれるべきとした。発熱、呼吸困難、経口摂取量の減少が持続または悪化は、治療失敗の構成要素に含まれるべきとした。また、輸液、酸素投与、高流量鼻カニューレ酸素療法(HFNC)が必要、抗菌薬変更などの介入も、治療失敗のアウトカムとして考慮されるべきであるとした。
 
結論
この多職種専門家委員会のコンセンサスによって決定された治療成功・失敗のアウトカムは、小児のCAP研究に使用することができ、臨床研究に役立つ客観的なデータを提供することができると考えられる。
 

治療成功の指標
・治療開始3日以内に、発熱、努力呼吸(鼻翼呼吸、呼吸困難、陥没呼吸)、経口摂取量、活動性の大幅な改善があること
治療失敗の指標
・治療開始3日後の時点で、発熱、努力呼吸、経口摂取量の減少が継続または増悪していること
・治療開始3日以内に、新規に輸液、酸素投与、他の抗菌薬を開始したり、複雑性肺炎を発症すること

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

乳幼児の熱源不明の発熱で、考えるウイルスは?

 少し古い論文の紹介です。乳幼児の発熱はとても多いのですが、診断がつかないことはよくあります。外来では、「何かのウイルス性の病気(いわゆる風邪)ですよ」としょっちゅう説明しますし、具合が悪く入院になっても、細菌検査で全く原因が分からず、ウイルス迅速検査も陽性にならないことはしょっちゅうです。
 しかし、「何らかのウイルス」は、小児科医ならみんな気になるところです。
 この論文は、米国の小児病院の救急外来を受診した患者さんの鼻咽腔と血液から多種類のウイルスを同時に検査したものです。生後2−36ヶ月の小児で、熱源不明の発熱では、アデノウイルス、HHV-6(突発性発疹のウイルス)、エンテロウイルス、パレコウイルスなどの検出が多いことが分かりました。
 しかし、これらが検出されたら、全て熱の原因でしたとは言えません。なぜなら、予定手術のために受診した小児のなんと35%から、なんらかのウイルスが検出されています。発熱者からの検出率は76%なので、これらのウイルスが原因となっていることは確かですが、検出されたウイルスが全て病気を起こしているとは言えません。
 SARS-CoV-2(新型コロナウイルス)でも問題となった、PCR陽性が持続する状態が、普通の風邪のウイルスにも起こることが分かります。
 重要なこととして、熱源不明の乳幼児を診察する時には、
1. しっかり細菌感染の熱源を探し、必要な培養を取る
2. 細菌感染らしくない場合には、アデノ、HHV6、エンテロ、パレコウイルスを考える
3. ウイルスが検出される=熱源になるというわけではない
Detection of viruses in young children with fever without an apparent source.
Pediatrics. 2012 Dec;130(6):e1455-62.
 
目的
 乳幼児では、原因のはっきりしない発熱は多い。現在、米国では乳幼児の重篤な細菌感染症はまれになっている。我々の目的は、原因となる可能性のあるウイルスを特定することである。
 
方法
 セントルイス小児病院救急部において、生後2−36ヶ月で、38℃以上の発熱があるが、熱源が明らかでない児と、熱源が細菌感染と考えられる児と、外来手術を受ける発熱のない小児を登録した。血液と鼻咽頭拭い液を、多種類のウイルスPCR検査を行った。
 
結果 
 熱源の明らかでない児75人のうち76%、細菌感染と考えられる15人のうち40%、発熱のない児116人のうち35%から1種類以上のウイルスが検出された(P < .001)。4種類のウイルス(アデノウイルス,ヒトヘルペスウイルス6,エンテロウイルス,パレコウイルス)が検出される頻度が高く、熱源不明の児の57%,細菌感染と考えられる児の13%,発熱のない児の7%で検出された(P < .001)。ウイルス感染症146例のうち34%は、血液のPCRだけで検出された。ウイルス感染症と診断され、細菌感染の証拠がない小児の51%が抗菌薬で治療されていた。
 
結論
 ウイルス感染症は、原因不明の発熱の小児に頻繁にみられる。鼻咽頭拭い液に加えて血液を検査することで、検出されるウイルスの範囲が広がる。今後の研究では、ウイルス検査の有用性を検討する必要がある。小児の熱源不明の発熱の原因となるウイルスを認識することで、不必要な抗菌薬の使用を抑えることができるかもしれない。