小児感染症科医のお勉強ノート

群馬県立小児医療センターで感染症を専門に診療しています。論文や病気のまとめを紹介します。

小児のカンジダ血症について知っておくべきこと

 カンジダ血症は、一般小児科をやっているとあまり遭遇することはありませんが、基礎疾患を有する小児や重症の小児を診療している施設では、比較的よく経験します。
 血培からカンジダが生えたとき、困らないように、「小児のカンジダ血症について知っておくべきこと」をまとめました。
 
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Candidemia in children: Epidemiology, prevention and management
Mycoses. 2018;61:614
 
  1. 小児のカンジダ血症の疫学
カンジダ血症は、小児の血流感染症の3 or 4位。意外に多い。
 (コアグラーゼ陰性ブドウ球菌黄色ブドウ球菌>腸球菌に次ぐ)
血液培養からカンジダが検出された場合、決してコンタミではない。(これ、本当に重要です。)
・ヨーロッパでは、死亡率の高い小児感染症の第2位。
・PICU入室者1000名あたり、5名が発症する。30日死亡率は20%程度。
・台湾の報告(319症例)では、7日死亡率は13.4%、30日死亡率は25.2%。
・歴史的には、新生児と1歳未満の乳児がリスクが高い。(成人より発症率高い)
・更に、PICUに入室する先天性心疾患、心臓血管手術を受けた患者に多い。
 
  1. カンジダ血症の起源
・皮膚由来か消化管由来か、論争の的になるテーマ。
・通常、重症患者・免疫不全者では、カンジダ血症の由来は、消化管と考えられる。(分子学的な系統解析による。)
 
  1. Candida albicansからnon-albicansへのシフト
C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis, C. kruseiの5菌種で、分離されるカンジダの90%以上を占める。
・近年、C. albicansの分離頻度が低下し、non-albicans Candida species (NAC)が増えている。
・NACによるカンジダ血症が54.4%との報告もある。
・C. glabrata:造血幹細胞移植後の患者において重要な起炎菌。高齢者にも多い。
・C. parapsilosis:新生児・乳児でCVカテーテルから完全静脈栄養(TPN)を行っている患者において重要な起炎菌。皮膚に常在しやすい。ステロイド投与や好中球減少などの免疫不全者には少ない。乳児のカンジダによるカテーテル関連血流感染症の起炎菌の第1位というセンターもある。比較的死亡率が低い報告が多い。
・C. tropicalis:好中球減少、血液悪性腫瘍患者のカンジダ血症に関連。インドのPICUで多い。
・C. krusei:高齢者で、外科手術を受けた患者やフルコナゾールによる予防投与を受けていた患者に多い。死亡率が高い。
・C. auris:多剤耐性のカンジダ。アジア、アフリカ、南米などから院内感染の起炎菌として報告。
・小児において、C. albicansとNACのカンジダ血症で死亡率に有意な差はない。
 
  1. リスク因子
・新生児:未熟性、ICU入院、経静脈栄養、呼吸器疾患・人工呼吸管理
・小児:悪性腫瘍、好中球減少、神経疾患、ステロイド使用
・他の研究では、PICU入室、固形臓器移植後、CVカテーテル留置、バンコマイシンの使用、嫌気性菌に対する抗菌薬の使用(過去2週間に3日間以上)などもリスク因子として報告
カンジダが他の部位に定着していることがカンジダ血症のリスク因子。
 
  1. PICUでのカンジダ血症
・発生頻度は1000入院あたり6.9例という報告がある。
・基礎疾患は、血液悪性腫瘍、先天性心疾患が多い。
・死亡率22%(うち直接死因となるのは5%)。
・NACが多い(54.6%)。
 
  1. CVカテーテル(CVC)とカンジダ血症
・経皮的にシリコン製のCVCはリスク高い。
・CVポートはリスク低い。
・新生児のカンジダ血症の58%、小児の70%が、カテーテル由来。
カンジダ血症の感染巣が、CVCなら、可及的速やかに抜去するべきである。
カンジダ血症で、CVCを温存するか抜去するかで、死亡率に影響があるかをみたランダム化比較試験はない。
・しかし、73研究のレビューでは、40研究で抜去したほうが良い、33研究で明確な差はない、温存の方が良いとする研究はなかった。
エタノールロック療法と抗真菌薬で、温存に成功したというケースレポートは、少しある。(が、基本的には、抜去が必要。)
 
  1. CVCのバンドルアプローチ
・米国では過去10年間に、CLABSIによるカンジダ血症は減少した。
・CLABSIの予防バンドルの遵守率が、カンジダ血症の発生率に有意に関連する。
・手指衛生にはじまるCLABSIの予防ガイドラインを導入するべきである。
 
  1. 抗真菌薬の予防的投与に関して
・抗真菌薬の予防的な投与は、カンジダ血症の頻度は減らすが、死亡率を減少させるエビデンスはない。
・たとえ重症であっても、抗真菌薬の予防的投与は議論がある。
 
  1. カンジダ血症を予防する他の方法
・プロバイオティクスにより、カンジダ保菌やカンジダ尿症が減少した報告がある。
・広域抗菌薬投与を受ける重症の小児例を対象として、プロバイオティクスが、カンジダ血症を減らすというエビデンスはない。
・クロルヘキシジン入浴は、重症児で菌血症を減少させることが証明されているが、カンジダ血症に関してはほとんど効果がない。
 
カンジダ血症を予防するための提案
・CVCのタイプを注意深く選択する(シリコン製CVCを避ける、可能ならポート)
・CVC挿入時と挿入中は、毎日、チェックリストに沿った感染予防バンドルを実施する
・手指衛生の遵守率を厳しく評価する
・毎日、カテーテルの必要性について評価を行う
・毎日、抗菌薬の必要性について評価を行う
・正常な腸管内細菌叢を維持するための努力を行う
・抗菌薬含浸カテーテルの仕様について、リスクとベネフィット、コストについて評価を行う
・抗真菌薬の予防投与について、患者ごとにリスクとベネフィットについて評価を行う。
 
  1. 小児カンジダ血症の治療
エキノキャンディンは、殺菌的な抗真菌薬でバイオフィルムへの浸透も良いため、使用されるケースが増加している。
・ヨーロッパ(ESCM)では、侵襲性カンジダ感染症に対して、カスポファンギン、ミカファンギン、アムホテリシンBリポソーム製剤は、A- I grade。
・米国(IDSA)でも、エキノキャンディンが好まれるが、血液培養が陰性化して5−7日経過したら、フルコナゾールやボリコナゾールへのstep-downが推奨される。(アゾール系が有効な菌種のみ)
・治療期間は、症状が消失し、かつ、血液培養陰性化から2週間が基本となる。

黄色ブドウ球菌菌血症では血培2回陰性を確認したら十分(小児)

 以前、成人の感染症を主に診療していたとき、黄色ブドウ球菌菌血症(SAB)を多く経験しました。程度の差はあれ、どの患者さんも重症で、菌血症がなかなか解消できない(持続菌血症の)患者さんも多く、亡くなられた方もいらっしゃいました。とりあえず「黄色ブドウ球菌やばいし、菌血症はしつこい」という印象を持っていまいた。
 
 小児では、SABはそもそもまれで、もちろん重症ではあるのですが、持続菌血症になることは少なく、成人と様相が異なります。
 
 持続菌血症が解消したことを確認するのは非常に重要なのですが、どこまでやればよいのかについては、小児では指標がありませんでした。テキサス小児病院から、1年間に122名の小児のSAB症例をまとめたという、ハンパねえ患者数のデータが出ました。
 
黄色ブドウ球菌菌血症(SAB)をみたら、2回の血培陰性を確認する」ことが大事です。
 
Follow-up Blood Cultures in Children With Staphylococcus aureus Bacteremia.
Pediatrics. 2020;146(6) 
 
背景
 黄色ブドウ球菌は、小児の血流感染症でよく見られる病原体である。菌血症がないことを証明するために必要なフォローアップ血液培養(FUBC)の回数については、エビデンスに基づく推奨はない。不必要な血液培養は、偽陽性のリスクを高め、医療費を増加させる。本研究では、持続菌血症および間欠的な血培陽性(FUBCが陰性化した後、再度血培陽性となること)のリスク因子を検討し、小児において菌血症がないことを証明するために必要なFUBCの数を決定する。
 
方法
 2018年にテキサス小児病院で黄色ブドウ球菌菌血症で入院した18歳未満の患者を対象とした。感染巣の診断(中心静脈カテーテル関連血流感染症、骨髄炎、軟部組織感染症、心内膜炎など)と併存疾患が菌血症の持続期間に与える影響を評価した。血培が間欠的に陽性であった患者の特徴と、再陽性になる頻度を検討した。
 
結果
 合計122名の患者が対象となった。菌血症の期間の中央値は1日(四分位範囲:1-2日)であった。菌血症が3日以上持続したのは19例(16%)で、全員が中心静脈カテーテル関連血流感染症,骨髄炎,心内膜炎と診断されていた。間欠的な血培陽性は5%の患者に見られた。2回FUBC陰性の後に血培陽性となった患者は1%未満であった。間欠的な血培陽性は、骨髄炎と心内膜炎に関連していた。
 
結論
 黄色ブドウ球菌菌血症の小児例において、全身状態が改善し、かつ、2回FUBCが陰性であれば、血培を追加する必要はない。
 

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 やはり、半数以上の患者の血培持続期間は1日以内です。ここは成人とかなり異なるところです。
 

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 菌血症の持続期間が長いのは、感染性心内膜炎と骨髄炎です。特に感染性心内膜炎は、手術による感染巣の除去がとても重要であることがよく分かるデータです。(手術しない限りなかなか陰性化しない!)
 
 血培2回陰性を確認した後に、再度、血培陽性になった症例は1例(0.8%)のみでした。この症例は、骨髄炎で、再陽性になった時には、状態が悪化し、ICUに入ったそうです。このような例外を除き、2回陰性確認後は、基本的には、血液培養陽転は稀と言えます。
 

COVID-19罹患後の手術は7週目以降に

 COVID-19の急性期に、外科手術をすると予後が悪くなるのは、分かっていましたが、どのくらい空ければ安全かというのは、なかなか判断が難しいです。

 日本麻酔科学会より、提言が出され、8月31日に更新されました。

新型コロナウイルス感染症と診断されてから7週目以降に実施することが推奨される」 

ただし、症状が残っている場合には、慎重な検討が必要。 

この推奨の根拠となる論文を読んでみました。これだけのデータが出てくるのは、すごいなと感じました。

anesth.or.jp

Timing of surgery following SARS-CoV-2 infection: an international prospective cohort study
Anaesthesia. 2021;76:748.
 
周術期に SARS-CoV-2に感染すると、術後の死亡率を高めることが分かってきた。この研究では、SARS-CoV-2に感染した患者の手術をどれだけ遅らせるのが最適かを検討した。
 
本研究は、国際的な多施設共同前向きコホート研究である。2020年10月に待機的手術または緊急手術を受けた患者を対象とした。術前にSARS-CoV-2に感染した患者と、感染したことがない患者を比較した。主要評価指標は、術後30日の死亡率とした。ロジスティック回帰モデルを用いて,SARS-CoV-2 感染の診断から手術までの期間で層別化した調整後 30 日死亡率を算出した。
 
14万231人の患者(116カ国)のうち、術前にSARS-CoV-2感染の診断を受けた患者は3127人(2.2%)だった。感染していない患者の調整後30日死亡率は1.5%(95%CI 1.4-1.5)。SARS-CoV-2に感染した患者で、診断後0-2週間、3-4週間、5-6週間に手術を受けた患者で死亡率が上昇した(オッズ比(95%CI)4.1(3.3-4.8)、3.9(2.6-5.1)、3.6(2.0-5.2))。診断後7週間以上経過してから行われた手術は、感染していない患者と同等の死亡リスクであった(オッズ比(95%CI)1.5(0.9-2.1))。SARS-CoV-2感染後7週間以降で手術をした場合、症状が継続している患者は、症状が治まった患者や無症状の患者よりも死亡率が高かった(6.0%(95%CI 3.2-8.7)対2.4%(95%CI 1.4-3.4)対1.3%(95%CI 0.6-2.0))。
 
可能であれば、SARS-CoV-2感染後、少なくとも7週間は手術を遅らせるべきである。診断から7週間以上経過しても症状が継続している患者は,さらに延期したほうがよい。
 

親が亡くなった子供も新型コロナの被害者

 昨日、NHKニュースで、父親がCOVID-19で亡くなり、母もICUで人工呼吸器を装着され重症になった例が紹介されていました。デルタ株の蔓延により、若年層の患者数が急増し、子育て世代の重症化・死亡が増加しています。

 残された子供は、COVID-19で亡くなることはなくとも、新型コロナウイルスの被害者です。

 

www3.nhk.or.jp

 

 世界では、日本の状況がもっと早くから起きていました。イギリスのチームがまとめた報告です。特にペルーでは、子供100人に1人以上が、少なくとも1名の養育者をCOVID-19で失ったと推計されています。アメリカでも7万人以上の子供が養育者を失いました。

 

Global minimum estimates of children affected by COVID-19-associated orphanhood and deaths of caregivers: a modelling study
Lancet. 2021 Jul 31;398(10298):391-402.
 
はじめに
 COVID-19のパンデミックでは、予防・症例の検知・対応が優先されている。罹患率や死亡率だけでなく、パンデミックは、孤児や養育者を失った子どもを生み出すなどの二次的な影響をもたらしている。このような子どもは、貧困、虐待、施設に収容されるなどに直面することもなる。
 
方法
 死亡率と出生率のデータを用いて、21 カ国において子どもの養育者がどのくらいCOVID-19に関連して死亡するか、最小推定値と割合をモデル化した。両親と親権を持つ祖父母を一次養育者とし、同居する祖父母や高齢親族(60~84歳)を二次養育者と定義した。COVID-19により一次および二次養育者が死亡した小児の数をモデル化した。
 
結果
 2020年3月から2021年4月までに、少なくとも 1 人の一次養育者が死亡した子どもは、世界全体で 1,134,000 人(95%信頼区間 884,000-1,185,000)と推定された。1 562,000人(1,299,000~1,683,000人)の子どもが、少なくとも1人の一次または二次養育者の死を経験した。調査対象となった国のうち、一次養育者の死亡率が1,000人あたり1人以上であった国は、ペルー(10.2人)、南アフリカ(5.1人)、メキシコ(3.5人)、ブラジル(2.4人)、コロンビア(2.3人)、イラン(1.7人)、米国(1.5人)、アルゼンチン(1.1人)、ロシア(1.0人)であった。父親が死亡した子どもの数は、母親が死亡した子どもの数の2-5倍であった。
 
結論
 孤児や養育者の死は、COVID-19の隠れたパンデミックである。ワクチンの公平な供給が重要である。家族が養育者を失った子どもを育てるのに、心理社会的・経済的な支援は有効である。「子どもへのケア」が必要である。

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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

パラインフルエンザウイルスへの感染対策

はじめに
 パラインフルエンザウイルス(PIV)は、いわゆる感冒の原因となるウイルスですが、小児に感染するとクループ症候群を引き起こしたり、気管支炎・肺炎などの下気道感染症を起こすこともあります。特にPIV3型は、細気管支炎・肺炎の原因となることがあり、免疫不全者では重症肺炎を起こすこともあります。
 例年、初夏に流行があることが多いです。国立感染症研究所のデータでは、昨年は(おそらく新型コロナウイルスの影響で)全く流行しませんでしたが、今年は大きな流行があります。群馬でも患者さんを見ることが多くなり、病棟での感染対策などをまとめました。

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参考文献:国立感染症研究所の流行データ
 
 
 Red bookやCDCのガイドラインを見ても、接触感染対策を罹病期間に行うことになるが、いつまでどのような対応をしたら良いかという具体的な記載はありません。特に、免疫不全者ではウイルス排泄が遷延することがあり、より長期間の隔離が必要と考えられます。
 
パラインフルエンザウイルス(PIV)の感染対策などをまとめました。
感染経路:直接接触や気道からの分泌物、タオルや衣類などの媒介物を通じて感染者の鼻咽頭分泌物への曝露により感染伝播する。(Red Book)
 
潜伏期間:2-6日間 (Red Book)
 
重症化しやすい患者HIV感染症、T細胞免疫不全、血液悪性腫瘍(特にALL)、リンパ球減少、造血幹細胞移植後、固形臓器移植後
 
血液悪性腫瘍の患者の症状:
 小児の83例の報告。PIV3型が61%を占めた。2歳未満に多い。ALLに多い。80%の症例は上気道炎であった。好中球数が少ない(ANC<500)患者で、下気道感染症を発症した症例が有意に多かった。PIVによる死亡例は無かったが、3名が気管内挿管された。
Pediatr Infect Dis J. 2011;30:855-859.
 
 
隔離期間の参考になる論文
  1. 発症3週間程度まではウイルス培養陽性になる
 古い論文ですが、健康な小児が気道ウイルスに感染した場合、発症何日後までウイルス培養が陽性かを検討しています。●がパラインフルエンザウイルスが陽性になる割合です。発症1-4日前から陽性になり、発症後3週間経過するまで陽性者がそれなりにいることが分かります。

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J Infect Dis. 1981;144:433-41.
 
 
  1. 造血幹細胞移植後はウイルス排泄が最長4ヶ月にも及ぶ
 成人の造血幹細胞移植病棟でのアウトブレイクの報告です。2回のアウトブレイクで、15名の患者が感染し、5名死亡(33%)しています。●が検査陽性を示しています。4名の患者が1ヶ月以上ウイルスを排泄し続け、最長は4ヶ月でした。

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J Clin Microbiol. 1988;36:2289-93.
 
  1. ウイルス排泄期間は、造血幹細胞移植後の患者で35.8日(13-89日)、そうではない血液悪性腫瘍患者で17.6日(4-62日)
 考察で、筆者らは、免疫不全者ではウイルス排泄が遷延し、ウイルス量の変動が大きいので、最低でも2回ウイルス陰性化を確認することが重要と述べています。
 
J Infect. 2012;65:246-54.
 
まとめ
・パラインフルエンザウイルスは免疫不全者では重症化しうる
健常者で3週間程度はウイルスが排泄され、免疫不全者(特に造血幹細胞移植後)では更に遷延(1ヶ月以上)するため、感染対策を行う期間の延長が必要と考えられる
・ウイルス陰性化(2回連続)を確認することを勧める専門家もいる