ワクチン筋注は「素早く！」打つと痛くない

　新型コロナウイルスワクチンが、国内で認可され、接種が始まりました。大規模に筋肉内注射（筋注）でワクチンを打つことは、国内では初めての経験なので、痛いのではないかとか色々言われています。

　ちなみに、ファイザー社製のワクチンの名称は「コミナティ」だそうです。
　個人的には、いろんなワクチンを筋注で打ちましたが、皮下注と比べて痛いと感じた事はありませんでした。

 

　国内の不活化ワクチンは基本的に皮下注（HPVなど一部例外はあります）ですが、海外では不活化ワクチンの筋注は当たり前です。乳児のワクチン接種では、子供が泣くので、色々疼痛を緩和する方法が考えられてきました。

 

・母乳を飲みながら接種
（Breastfeeding for procedural pain in infants beyond the neonatal period）

・糖水を飲みながら接種

（Analgesic properties of oral sucrose during routine immunizations at 2 and 4 months of age）

・ロタワクチン（甘い）を先に飲ませてから接種
（A randomized trial of rotavirus vaccine versus sucrose solution for vaccine injection pain）

などがあります。

 

　しかし、診察室でいきなり母乳飲ませてとも言えないし、糖水も用意大変だし、ロタワクチンを先に接種した場合に、泣いて吐いたらどうするのか、など問題が多く、実践が難しいです。まあ、そもそも注射は痛いものだし、乳児の注射の痛みが長期記憶として残ることもないので…

 

　簡単にできる痛くない筋注として、編み出されたのが「短時間で打つ」という（かなり原始的な）方法です。短時間というのは、並の短時間ではなく「0.9秒」です。その効果は素晴らしく、乳児の疼痛の緩和にかなり有効そうです。

　まるで、剣の達人に斬られると「痛みを感じなかった」とか「斬られたことに気づかなかった」とか言われる漫画のようです。

 

　このページの下端近くにVideoがあります。0.9秒で打った小児科医が、何食わぬ顔で立ち去る感じが良いです。

 

Vaccine-related pain: randomised controlled trial of two injection techniques

Arch Dis Child. 2007 Dec;92(12):1105-8.

 

目的：

　乳児に予防接種を行う際の疼痛を、標準治療のゆっくりとした注射手技と迅速な実践的な注射手技を比較する。

 

デザイン：無作為化比較試験。

 

設定：都市部の小児科診療所1施設。

 

被験者：DPTaP-Hibの定期予防接種を受ける生後4ー6ヵ月の健康な乳児。

 

介入方法：

　標準群：緩徐に逆血確認、緩徐に薬液注入、緩徐に針を引き抜く。

　実践群： 逆血確認なし、迅速に薬液注入、迅速に引き抜く。

 

主要アウトカム：

　Modified Behavior Pain Scale（MBPS）による乳児の疼痛の強さ、啼泣の有無・時間、保護者と小児科医が判断したVisual Analogue Scale（VAS）で測定した乳幼児の疼痛の強さ。

 

結果：

　113人の乳児が本試験に参加した。年齢、出生順、接種前の鎮痛薬使用に差はなかった。平均MBPSスコア（95％CI）は、標準群が5.6（5-6.3）vs. 3.3（2.6-3.9）と、実践群より標準群で高かった（p＜0.001）。啼泣した児は、47/57（82％）vs. 24/56（43％）、啼泣時間は、中央値（IQR）14.7秒（8.7-35.6）vs. 0秒（0-11.30）で、標準群で多かった。注射に要する時間も標準群で長く、中央値（IQR）8.8秒（7.9-10.3）vs. 0.9秒（0.8-1.1）(p＜0.001)であった。保護者と小児科医によるVASスコアの中央値（IQR）は、標準群の方が高かった。保護者によるVASスコア 3.5（1.6-5.5）vs. 1.9（0.1-3.1）、小児科医によるVASスコア 2.8（2.0-5.1）vs. 1.4（0.2-2.4）であった。有害事象はなかった。

 

結論：

　緩徐に注射する標準群に比べ、実践群で迅速に注射すると、痛みが少ない。日常的に筋肉内注射に推奨されるべきである。

 

カテゴリー	標準群　57例	実践群　56例	p値
MBPS (0-10点)	5.6 (5-6.3)	3.3 (2.6-3.9)	<0.001
泣いた児(％)	47 (82%)	24 (43%)	<0.001
泣いた時間(秒)	14.7 (8.7-35.6)	0 (0-11.3)	<0.001
保護者からみたVAS (0-10)	3.5 (1.6-5.5)	1.9 (0.1-3.1)	<0.001
小児科医からみたVAS (0-10)	2.8 (2.0-5.1)	1.4 (0.2-2.4)	<0.001

 

adc.bmj.com

黄色ブドウ球菌菌血症においてリネゾリドへの早期oral switchは悪くない

　黄色ブドウ球菌菌血症（SAB)は、「最低でも2週間の抗菌薬投与」が必要な重症感染症です。成人では、IEが否定できない場合には4週間の静注を行うことも多く、入院日数がかなり長期になっていました。OPATなどが普及すれば、解決できるのですが、そもそも経口抗菌薬に変更できないかという検討です。

　今回、紹介するのは、成人のSAB（複雑性SABを除く）を早期にリネゾリドに変更した場合に、治療効果はどうか検討した研究（傾向スコアマッチング）です。

　日本では、リネゾリドは高価で、入院費用は安いため、医療経済的なメリットが有るのかは難しいですが、治療効果が同じで、早期退院ができるのであれば、良い選択肢かなと思います。　

 

要点

・成人のSABの一部では、2週間の静注抗菌薬治療とリネゾリドへの早期oral switchは治療効果が変わらない。

・30日死亡は、リネゾリド群で低い傾向がある。

・入院期間は、（当然ですが）リネゾリド群で短い

 

Early Oral Switch to Linezolid for Low-risk Patients With Staphylococcus aureus Bloodstream Infections: A Propensity-matched Cohort Study

Clin Infect Dis. 2019;69(3):381-387.

 

 

背景：

　黄色ブドウ球菌菌血症（SAB）における標準的な静注抗菌薬療法（SPT）の代替として、リネゾリド経口投与への早期変更(early oral switch)が有望視されている。

 

方法：

　スペインの大学病院で2013年から2017年の間に発症したSABの全成人症例を対象に前方視的コホート研究を実施した。治療開始から3日目-9日目までの間にSPTをリネゾリド経口に切り替えた患者と、SPTを受けた患者について、有効性、安全性、入院期間を比較した。複雑型SABおよび骨関節感染症を除外した。傾向スコアのマッチングにはk-nearest neighborアルゴリズムを使用した。

 

結果：

　傾向スコアマッチング後、リネゾリド群45例、SPT群90例を対象として解析した。主なSABの原因は、カテーテル関連（49.6％）、感染巣原因（20.0％）、皮膚および軟部組織（17.0％）であった。90日以内の再発は、リネゾリド群とSPT群で差は認められなかった（2.2％ vs 4.4％；P = 0.87）。30 日間の全死因死亡率は、リネゾリド群と SPT 群で統計学的に有意な差は認められなかった（2.2％ vs 13.3％；P = 0.08）。発症後の入院期間の中央値は、リネゾリド群で8日、SPT群で19日であった（P < 0.01）。リネゾリド群で、治療中止に至る薬物関連の副作用は認められなかった。

 

結論：

　特定の低リスクSAB患者を対象に、治療開始から3日目-9日目までの間にリネゾリドへoral switchを行ったSABの治療は、SPTとほぼ同じ治療成績を示し、早期の退院を可能にした。

 

 

追加のポイント

・今回の対象患者は、比較的シンプルなSAB患者のみを対象としている

　以下を除く成人(18歳以上)の黄色ブドウ球菌菌血症患者

　・血液培養陽性から7日以内の死亡

　・複雑型SAB

　　　適切な治療にも関わらず3日以上血液培養陽性が持続

　　　化膿性血栓性静脈炎

　　　感染性心内膜炎

　　　感染性動脈瘤

　　　血管内グラフト感染

　　　治療前に播種性病変あり

　　　デバイス除去できないデバイス感染症

　・骨・関節感染症

　・リネゾリド以外の経口抗菌薬に変更

　・治療開始3−9日目以外の期間に変更

　・フォローアップ不可能症例

 

・合計治療期間は、両群とも中央値15日間。リネゾリド群の方が約1週間早く退院できた。

 

・90日以内の再発率に差はなかった。

　再発に関連した因子は、好中球減少、人工弁、適切な治療期間までの日数であった。

・30日死亡は、交絡因子を調整すると、リネゾリド群で低い(OR, 0.1 [95% CI, .0-.9]; p=.04)。

　30日死亡に関連していた因子は、Charlson comorbidity indexと肝硬変であった。

 

　リネゾリドは菌血症には使わ無いほうが良いという認識から、状況に応じて適切にoral switchの選択肢としても考慮することが大事だと思いました。でも、費用がなあ…。

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

血液培養陽性だけど菌が見えない！

　血液培養が陽性になった時に、Gram染色で菌体を認めないことがあります。偽陽性反応（本当は菌がいないのに陽性になった）のこともありますし、Gram染色で菌が見えないだけで本当に菌がいることもあります。

 

　血液培養で塗抹陰性の時の鑑別診断です。

1.　菌量が非常に少ないため見えない

2.　難染性のためGram染色で見えない

3.　自己融解

4.　装置の偽陽性反応

 

 

1.　菌量が非常に少ないため見えない

　Candidaなどの酵母は、増殖速度が遅く、全自動血液培養装置では菌量が少ない時点で血液培養が陽性と判断されることがあります。

　対策としては低倍率で観察する、再度塗抹を作成する、培養液を遠心してbuffy coatの塗抹標本を作成することで、菌体を発見する可能性が高まります。

 

2.　難染性のためGram染色で見えない

　Helicobacter sp.やCampylobacter sp.はGram染色性が弱く見落とされる事があります。Fusobacterium nucleatum, Capnocytophaga sp.なども形態が特殊で見逃される事があります。

　Mycobacterium sp.は、Gram染色では難染性であり、Ziehl-Neelsen染色が必要です。（血液培養では無いですが、元亀田フェローの黒田先生がGram-ghost bacilliとして結核菌のGram染色像を報告されています。）

Gram-ghost bacilli

（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30631658/）

 

3.　自己融解

　肺炎球菌は、自己溶解酵素を産生して、菌体が消失することがあります。菌発育陽性シグナルが出てから長時間経過して、Gram染色した場合には、菌が自己融解し、見えない可能性があります。その場合には、抗原検出キットなどが補助的に使用できる可能性があります。

　血液培養が陽性になったら、速やかに塗抹標本を作成し、平板培地で培養するのが重要です。

 

 

4.　装置の偽陽性反応

　末梢血の白血球が著しく多い場合（白血病など）、白血球がCO2を産生し、血液培養陽性と判断されることがあります。陽性までの時間は短いことが多いようです。一方で、白血球数が少なくても、白血病で血液培養偽陽性となった報告があります。白血球が少なくても、末梢血中に白血病細胞があると、ボトル内で一過性に増殖し、CO2を産生することが可能性として考えられます。G-CSF投与により未成熟な白血球が末梢血に出現する影響も考えられているようです。

（False-positive blood culture results in patients with hematologic malignancies）

　他に、ボトルへ接種した血液が過剰な場合も、偽陽性反応が出ます。

 

 

検査と技術　2019年12月号　川上先生の記事も参考にさせて頂きました。

血液培養陽性となった検体の塗抹検査で菌が認められない場合，直ちに陰性と判断してはダメ (検査と技術 47巻12号) | 医書.jp

https://webview.isho.jp/journal/detail/abs/10.11477/mf.1543207839

 

MRSA菌血症にバンコ＋セファゾリン併用療法は有効か？

　MRSA菌血症は、重篤で、死亡率が高い疾患です。バンコマイシンを十分量使用しても、菌血症が持続する場合には、ダプトマイシンに変更したり、感染巣を除去（カテ抜去やドレナージなど）を早期に行います。

　しかし、それでも菌血症が持続する場合には、「ダプトマイシン＋セフタロリン（MRSAにも効果がある第5世代セフェム）」などが、米国では次の治療戦略 (salvage therapy)になります。

　日本には、セフタロリンが無いので、他の方法を考えるしか無いのですが、なかなか確立したものは無いと思っています。（ハベカシンとか、リネゾリドとか…）

 

　ご存知のように、MRSAは、βラクタム系抗菌薬に対し耐性を示します。しかし、バンコマイシンやダプトマイシンとβラクタムを併用すると、MRSA菌株のバンコマイシンやダプトマイシンに対するMICが低下し、菌体が消失する時間が短くなる現象があることが知られています。βラクタム単独では耐性ですが、併用することで治療効果が高まるのではないかと、理論上考えることができます。小規模な研究でも有効性を示唆する報告があります。

 

Dalbavancin, Vancomycin and Daptomycin Alone and in Combination with Cefazolin against Resistant Phenotypes of Staphylococcus aureus in a Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Model

 

　今回の研究は、このような現象を参考に、実際の臨床でMRSA菌血症の成人患者に、バンコマイシン(またはダプトマイシン)＋βラクタム系抗菌薬(抗ブドウ球菌活性のあるセファゾリンなど)を使用すると、死亡率や持続菌血症の期間に影響を与えるのかという、ランダム化比較試験です。

 

要点

・本研究は、併用療法での急性腎障害の増加という安全上の懸念から早期に終了された。

・両群間で死亡率に有意差なし。

・5日目の菌血症持続は、併用療法で少ない傾向があった(11% vs. 20%)。

 

 

Effect of Vancomycin or Daptomycin With vs Without an Antistaphylococcal β-Lactam on Mortality, Bacteremia, Relapse, or Treatment Failure in Patients With MRSA Bacteremia: A Randomized Clinical Trial

Tong SYC, et al. JAMA. 2020 Feb 11;323(6):527-537.

 

意義：

　メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）菌血症の死亡率は20％を超える。標準治療とβ-ラクタム系抗菌薬の併用療法は死亡率を低下する可能性が示唆されているが、この仮設を証明する強力な無作為化臨床試験は実施されていない。

 

目的：

　MRSA菌血症患者において、抗ブドウ球菌用β-ラクタム系抗菌薬と標準治療の併用が標準治療単独よりも効果的であるかどうかを判断する。

 

方法：

　MRSA菌血症と診断された成人の入院患者352例を対象とした。2015年8月から2018年7月まで、4カ国（オーストラリア、ニュージーランド、シンガポール、イスラエル）27施設で、オープンラベル無作為化臨床試験を実施した。2018年10月23日にフォローアップが完了した。対象患者は、標準治療（バンコマイシンまたはダプトマイシン）＋抗ブドウ球菌β-ラクタム系抗菌薬（フルクロキサシリン、クロキサシリンまたはセファゾリン）（n = 174）と標準治療（n = 178）に無作為に割り付けられた。治療期間は治療する臨床医によって決定され、β-ラクタムは7日間投与された。

　一次エンドポイントは、90日目の死亡率、5日目の菌血症持続の有無、菌血症の再発、微生物学的治療の失敗を複合したものである。2次エンドポイントは、14日目、42日目、90日目の死亡率、2日目と5日目の菌血症持続の有無、急性腎障害（AKI）、菌血症の再発、微生物学的治療の失敗、および静注での治療期間が含まれた。

 

結果

　安全性モニタリング委員会は、440人の患者の登録前に、試験の早期終了を推奨した。無作為化された352人の患者（平均年齢62.2［SD 17.7］歳；女性121人［34.4％］）のうち、345人（98％）が研究を完遂した。主要エンドポイントは、併用療法で59例（35％）、標準療法で68例（39％）が達成した（-4.2％、95％CI; -14.3％-6.0％）。事前に設定した9つの2次エンドポイントのうち7つは、有意差を示さなかった。併用療法群と標準療法群で比較したところ、90日目の全死亡率は35例（21％）対28例（16％）（+4.5％、95％CI; -3.7％-12.7％）；5日目の菌血症持続は19/166例（11％）対35/172例（20％）（-8.9％、95％CI; -16.0％- -1.2％）、試験参加前から透析を受けている患者を除くと、AKIは34/145例（23％）対9/145例（6％）で発生した（+17.2％、95％CI; 9.3％～25.2％）。

 

結論：

　MRSA 菌血症患者において、バンコマイシンまたはダプトマイシンによる標準治療にβ-ラクタムを追加しても、死亡、菌血症の持続、再発、治療失敗において、有意な改善は得られなかった。安全性の懸念と、臨床的効果を検出することが十分できない可能性を考慮して、試験の早期終了を決定した。

 

　5日目の菌血症持続は、併用群で少ない可能性があるが、AKIの頻度が併用群で高い。理論的に効果があると思われても、実臨床での差異はなかなか出ないものです。

 

 

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov

β-D-グルカンの偽陽性の原因

　β-D-グルカンは、侵襲性真菌感染症の検査として、頻用されています。検査方法やカットオフ値により、感度・特異度が変わってきますが、侵襲性真菌感染症では、感度が78−95％、特異度は85.7−98％程度です。

　しかし、偽陽性がそれなりに見られる検査で、「上昇＝真菌感染」とはならないので注意が必要です。β-D-グルカンが、上昇する要因に関して調べました。

 

Specificity Influences in (1→3)-beta-d-Glucan-Supported Diagnosis of Invasive Fungal Disease. Finkelman MA. J Fungi (Basel). 2020 Dec 29;7(1):14.

 

　β-D-グルカン（BDG)は、真菌の主な細胞壁構成成分で、カブトガニの血漿の凝固反応のうち、G因子を介した経路のみを特異的に活性化する。この反応を利用し、血中のβ-D-グルカンを特異的に検出定量できる。

　BDGは、侵襲性真菌感染症（IFD）の診断に補助的に使用されている。BDGは陰性的中率が非常に高いが、偽陽性が発生する可能性があり、特異度と陽性予的中率は高くない。診断としては偽陽性であっても、血液中にBDGが実際に高値になることもある。本レビューでは、血液中のBDG上昇の原因となるIFD以外のものを検索した。

　BDG上昇の原因は主に、BDGを含む医療材料・薬剤や、粘膜バリア障害による腸管のBDGが血中に入った場合などである。

　Nocardia sp.の感染も、BDG の上昇に寄与する可能性がある。IFD以外の理由でBDGが上昇する可能性のあることを知ることにより、患者ケアを改善し、BDGが減少する経過をフォローするような戦略を取れるようになる。

　注意：IFDでもムーコル感染症ではBDGは上昇しないので注意が必要。

 

 

BDGが上昇する可能性のある医薬品・医療材料

・ガーゼ

・外科手術で使用するスポンジ

・汚染された製造機器で製造された薬品

・セルロースのフィルター

・セルロース膜を使用した血液透析

・静注用免疫グロブリン製剤

・アルブミン製剤

・抗がん剤

・抗菌薬

 

BDGが上昇する可能性のある患者の状態

・広範囲の熱傷

・腸管の虚血状態（からのトランスロケーション）

・慢性腎臓病

・嚢胞線維症

・サイトメガロウイルス感染症

・腸球菌菌血症

・C型肝炎ウイルス感染

・HIV関連

・侵襲的人工呼吸管理

・ループスエリテマトーデス

・敗血症、敗血症性ショック

・腹部手術後

・潰瘍性大腸炎

（追記）

・侵襲性真菌感染症の既往（感染後6ヶ月〜1年程度BDGの高値が持続する例があるとご指摘を頂き、追加しました。）

 

侵襲性真菌感染症以外のBDG上昇の診断プロセス

・静注免疫グロブリン（IVIG)を行ったか？

・アルブミン製剤を投与したか？

・完全静脈栄養か？

・侵襲の高い手術を4日以内に実施したか？

・ガーゼを埋め込んだり、外科的にスポンジでパッキングを行っていないか？

・その他に、セルロースを使用した医療材料を使用していないか？

・重度の粘膜炎や腸炎がないか？

・血液透析をしていないか？

・侵襲性のノカルジア感染症はないか？

・腸管の虚血や低酸素の可能性はないか？

・ニューモシスチス肺炎は除外されているか？

 

 

　セルロースを使ったモノには、BDGが含まれているので、薬品であり医療材料であれ、これらが、身体に入ると血液中のBDGは上昇します。また、腸管内には真菌もいますし、きのこ類を摂取すると、腸管粘膜の破綻があれば、BDGが血中に入り上昇します。これに加えて、日本では、海藻の大量摂取や、民間療法としてアガリクス茸などのきのこを多く摂取した場合に、BDG上昇が報告されています。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov